薛愿超研究组与合作者揭示新冠病毒诱发炎症风暴的分子机制

　　2023年12月20日，中国科学院生物物理研究所薛愿超课题组、中国医学科学院北京协和医学院王健伟课题组及中国科学院武汉病毒研究所周溪课题组合作在《Molecular Cell》杂志在线发表了题为 "SARS-CoV-2 RNA stabilizes host mRNAs to elicit immunopathogenesis" 的研究论文。

　　研究表明，SARS-CoV-2感染会抑制机体的I型和III型干扰素反应，同时会促进细胞因子的大量产生，该免疫失衡会诱发炎症风暴，导致新冠肺炎患者从轻症向重症和危重症转换。目前，SARS-CoV-2诱发炎症风暴的分子机制依然不明。

　　研究团队利用实验室前期开发的RNA原位构象测序技术RIC-seq（Nature, 2020），绘制了SARS-CoV-2感染细胞和病人肺部组织内的RNA-RNA互作图谱。基于该图谱，发现SARS-CoV-2病毒进入宿主细胞后，其RNA结构会发生显著变化，进而与宿主mRNA发生广泛的相互作用，并形成RNA双链体。利用全转录组范围内的稳定性测序技术，发现在病毒感染之后，与SARS-CoV-2 RNA互作的宿主mRNA稳定性大幅提高，导致包括NFKBIZ、KMT2E等mRNA的半衰期显著延长，从而翻译产生更多蛋白质。进而发现RNA结合蛋白YBX3可结合在SARS-CoV-2 RNA与宿主mRNA 3' UTR区形成的双链体，从而稳定宿主mRNA分子。在数百个表达显著提高的蛋白中，NFKBIZ发挥了抑制I型和III型干扰素表达，同时促进IL6、IL8等众多炎症因子产生的作用，从而诱发炎症风暴的形成。

　　该研究首次揭示了SARS-CoV-2 RNA通过与宿主mRNA相互作用以增加宿主mRNA稳定性，诱发炎症风暴产生的分子机制，为新冠病毒防治提供了潜在的重要靶点。此外，该研究也为理解其它致病性RNA病毒如何通过RNA-RNA相互作用导致疾病发生提供了新的研究范式。


图 SARS-CoV-2 RNA稳定宿主mRNA以诱发炎症风暴

　　该项工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、北京市自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项等多个项目的资助。中国科学院生物物理研究所博士研究生赵海莲和博士后蔡兆奎、中国医学科学院北京协和医学院博士后饶健、中国科学院武汉病毒研究所副研究员吴迪为论文共同第一作者，中国科学院生物物理研究所薛愿超研究员、中国医学科学院北京协和医学院王健伟研究员、中国科学院武汉病毒研究所周溪研究员为论文共同通讯作者。该项研究工作还得到了广东省人民医院朱平教授的帮助和指导。

　　文章链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.11.032