昆明动物所焦保卫课题组筛选出靶向铜死亡的乳腺癌潜在治疗药物

2023年11月17号，昆明动物研究所焦保卫课题组在《iScience》杂志在线发表了题为“Targeting cuproptosis by zinc pyrithione in triple-negative breast cancer”的研究论文。该研究发现吡啶硫酮锌（ZnPT）能够作为一种非特异性铜离子载体通过靶向和破坏铜稳态来诱导细胞死亡，为探索药物发现的靶标提供了潜在的实验基础。

在女性肿瘤中，乳腺癌的发病率最高，致死率第二高，而且在年轻女性中患病率较高。与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌（TNBC）复发率高，远处转移发生率高，总生存期（OS）差。尽管癌症治疗取得了进展，但由于其高复发和转移性质，有效的TNBC治疗仍然是一项艰巨的挑战。因此迫切需要探索和开发有前景且敏感的TNBC治疗方案。

为了探索细胞程序性死亡例如凋亡、焦亡和铁死亡等在TNBC治疗的潜在应用。本研究筛选了638种美国食品和药物管理局批准上市的药物。结果发现在抑制肿瘤细胞效果最好的前三种药物中，转录组测序初步发现ZnPT的处理诱导肿瘤细胞内锌离子和铜离子稳态发生显著变化。质谱实验进一步证明了ZnPT的确显著提升了肿瘤细胞内的锌离子和铜离子浓度。在机制上，本研究进一步验证了铜死亡的两大标志物DLAT的寡聚化和铁硫族蛋白的丢失。最后本研究挖掘了TCGA的乳腺癌患者的数据，结果表明铜死亡相关基因在TNBC患者中高表达，而且DLAT、FDX等铜死亡关键基因高表达的乳腺癌患者生存时间更长。这些结果表明，TNBC可能对铜死亡更加敏感，为治疗TNBC提供了新的潜在治疗靶点和策略。

该项工作由中国科学院昆明动物研究所的焦保卫研究员、赵丽娜副研究员和昆明医科大学的聂建云教授为论文的共同通讯作者，中国科学院昆明动物研究所的在读博士生杨旭和昆明医科大学的邓莉硕士为该论文的共同第一作者。该工作得到了国家重点研发计划，中国科学院先导专项和国家自然科学基金等项目的资助。文章链接：https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.108218。