复旦课题组揭示Notch信号调控胶质亚型发育和胶质瘤亚型转变

复旦大学脑科学研究院杨振纲课题组于2023年11月10日在《科学进展》（Science Advances）杂志上发表题为《Notch信号在胶质发育和肿瘤发生中的环境依赖性调节功能》（Context-dependent Regulation of Notch Signaling in Glial Development and Tumorigenesis）的研究论文，揭示Notch信号在不同阶段的神经前体细胞中发挥独特的调控作用。

在哺乳动物中，神经干细胞也称为放射状胶质细胞。这些干细胞在神经发育的早期，经增殖、分化后产生皮质投射神经元。在皮质发育的中晚期，这些干细胞又逐渐由神经发生向胶质发生转变。Notch信号在神经发育的早期主要促进神经干细胞的自我更新，在晚期发育中也参与对胶质发育的调控。但是其在不同发育阶段中对胶质发育的调控作用是否相同还不清楚。

由于胶质细胞的发育过程主要由神经干细胞先产生多潜能前体细胞，再由这些细胞经历分化为特定的胶质类型。正常发育过程中，神经干细胞可以产生星形胶质细胞和少突胶质细胞两种类型。该研究首先在神经干细胞中敲除Rbpj基因（经典Notch信号必须）阻断Notch信号发现，当神经干细胞缺失Notch信号后，其产生的子代胶质细胞只有少突胶质一种类型，提示Notch是星形胶质细胞发育的关键决定因子。当在多潜能前体细胞中阻断Notch信号后发现两种胶质的产生不受影响，但是少突细胞的发育进程加快。深入探究发现，少突胶质细胞在髓鞘形成时会释放Bmp4信号至星形胶质细胞，促进其上调Gfap的表达，此路径可能有助于星形胶质细胞为其提供髓鞘化时必须的营养物质，从而支持其加速发育。与此类似的是，当在以少突细胞为主的胶质瘤亚型中缺失Notch信号后，肿瘤的进展也会加速。鉴于Notch信号在早期对胶质亚型的调控作用研究人员通过敲除和过表达实验证实在胶质瘤发生过程中Notch对其亚型的发生起到了关键的调控功能。总之，该研究将胶质发育同胶质瘤的发生发展相联系，揭示了Notch在其中发挥了重要的调控功能，为胶质瘤的发生和治疗提供了一定的理论指导。

郭荣亮博士、韩丹宇研究生和宋星瑞研究助理为本论文第一作者，博士后许哲军为本论文通讯作者。


   论文地址：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi2167