崔逸仙课题组发现了新的内质网自噬调控分子

日前，武汉大学医学研究院免疫与代谢前沿科学中心崔逸仙课题组在国际学术期刊The EMBO Journal发表了题为“UVRAG cooperates with cargo receptors to assemble the ER-phagy site”的研究论文。该研究发现了一个新的内质网自噬调控分子，并深入解析了其分子机制。武汉大学医学研究院/免疫与代谢前沿科学中心崔逸仙教授为该论文独立通讯作者，博士研究生钱学红为第一作者。何林罡、杨杰杰、孙佳佳、彭雪盈、张玉婷及毛一舟同学为本课题的完成作出了贡献。

自噬是一种细胞内“自我清理”的生命过程，通过降解受损或冗余的细胞器、蛋白质、核酸等物质，来维持细胞功能与健康。内质网作为蛋白质、糖类、脂类合成与运输的重要细胞器，与肿瘤、代谢异常及神经退行性疾病等密切相关。内质网自噬对内质网稳态维持至关重要，但内质网自噬启动的分子机制仍不清楚。

该研究发现，在哺乳动物细胞中，抗紫外线辐射相关基因UVRAG能有效增强内质网自噬起始点(ER-phagy sites, ERPHS)组装，促进内质网自噬发生。机制上，研究者们发现UVRAG在内质网自噬中发挥了两种相互独立的功能（如图所示）：一方面，氨基酸饥饿诱导UVRAG蛋白水平显著升高，UVRAG通过PR结构域结合内质网自噬受体蛋白而转位到内质网，促进受体寡聚化，增强受体对自噬核心蛋白LC3/GABARAP的募集，从而促使内质网片段断裂并被自噬小体包裹。另一方面，UVRAG通过CC结构域结合Beclin-1形成PI3KC3-II复合物，促进包含有内质网的自噬小体与溶酶体融合，进行降解。功能上，UVRAG介导的内质网自噬对异常堆积于内质网中的胰岛素突变型前体Akita有着高效的清除能力，此蛋白的积累已被证实与早发型糖尿病密切相关。

综上，该研究发现了UVRAG在内质网自噬中的关键作用，揭示了一种新的内质网自噬起始的分子机制。更重要的是，该研究提示内质网自噬可以降解异常积累于内质网的蛋白聚集体，可能成为潜在的靶点来治疗多种相关疾病，如神经退行性疾病和糖尿病等。

该研究依托于教育部免疫与代谢前沿科学中心，受到科技部重点研发计划和国家自然科学基金的资助，得到了武汉大学医学研究院免疫与代谢前沿科学中心舒红兵教授、张楹教授和宋质银教授等多位学者的有力支持。


UVRAG介导内质网自噬分子机制示意图：①UVRAG结合受体蛋白来调控内质网自噬起始，②结合Beclin-1形成PI3KC3-II来促进自噬小体与溶酶体融合

论文链接：https://doi.org/10.15252/embj.2023113625