人类的情绪有一种神奇的特性：一种强烈情绪的结束时会自然伴生另一种相反的情绪。心理学家Solomon将这一特性归纳为“动机的对立过程理论”(opponent-process theory of motivation)，并且认为这种对立过程将促进形成新的动机行为1,2。例如，成瘾者在毒品的强烈快感消退后，会陷入十分痛苦的戒断状态3-5。对于这一“快乐之后的痛苦”现象，学界已经在神经环路和分子机制方面取得了大量进展3,6-11。然而，对于另一个相反的现象——“痛苦之后的快乐”，即压力、疼痛、恐惧等负性刺激结束后的解脱快感，学界却研究较少。解脱快感对生物个体而言的生理意义及其背后的神经机制，也一直不清楚。
2023年9月29日23时，浙江大学胡海岚教授团队在国际知名期刊《Neuron》在线发表题为“Stress Relief as a Natural Resilience Mechanism against Depression-like Behaviors”的研究论文。该论文发现个体解脱快感的强度与对抑郁的抗性呈正相关，并且双向验证了“解脱快感”和“心理韧性”之间的因果关系，揭示了解脱快感可能是生物体对抗抑郁症的一种天然韧性机制。该论文进一步阐明了编码解脱快感的神经环路机制，发现腹侧背盖区(ventral tegmental area, VTA)投射至伏隔核背内侧壳(dorsomedial shell of nucleus accumbens, dNAcMed)和伏隔核外侧壳(lateral shell of nucleus accumbens, NAcLat)的两群多巴胺(dopamine, DA)神经元亚群共同编码了解脱快感。最后，该论文还提出了一种无创、不依赖于药物的行为干预策略，通过增强解脱快感进而促进个体抵抗抑郁产生的韧性，为现实世界里预防和早期干预抑郁症提供了可行的思路。
揭示解脱快感的生理意义——天然的抗抑郁机制
此前，关于解脱快感的研究大多集中于解脱快感相关的学习行为，并通过行为上的抗焦虑作用间接反映解脱快感的正性情绪效应12-16，因此并不能直接证实解脱快感本身的正性情绪效应。胡海岚团队通过借鉴经典的条件性位置偏好(conditioned place preference, CPP)行为范式，为测量解脱快感的正性情绪效应提供了可量化的行为指标——解脱CPP。更为重要的是，该研究首次为解脱快感的生理意义提供了相对完整的证据链：在相关性层面，动物个体的解脱快感强度与抑郁样行为的韧性水平呈正相关；在必要性和充分性层面，阻断或增强解脱快感分别能促进或预防慢性压力诱导的抑郁样行为。这些证据证实了解脱快感和心理韧性之间的因果关系，表明解脱快感可能是一种自然选择的天然抗抑郁机制。
编码解脱快感的多巴胺神经环路机制
在通过药理学的行为测试确认了多巴胺系统对于解脱快感的必要性后，研究人员通过光纤记录技术监测了VTA-DA神经元在解脱快感期间的钙信号。令人惊奇的是，解脱快感持续激活VTA-DA神经元长达5分钟，远远超过以往研究中VTA-DA神经元在奖赏学习过程中的秒级激活。由于光纤记录技术测量的是群体性的钙活动总和，无法反映单个VTA-DA神经元的激活情况，于是研究人员进一步运用光标记(opto-tagging)在体电生理记录，证实解脱快感足以持续激活单个VTA-DA神经元长达数分钟。研究人员也发现一部分VTA-DA神经元在解脱期间的激活仅维持数秒，从而提示了VTA-DA神经元的功能异质性。
过去几十年来，学界一直致力于解析VTA-DA神经元的功能异质性，发现可以根据不同的下游投射脑区来区分不同的VTA-DA神经元亚群。基于这一思路，研究人员发现从VTA投射至伏隔核背内侧壳(dorsomedial shell of nucleus accumbens, dNAcMed)和伏隔核外侧壳(lateral shell of nucleus accumbens, NAcLat)的两群多巴胺(dopamine, DA)神经元亚群共同编码了解脱快感。其中，VTA-dNAcMed DA神经元被解脱快感持续激活长达9分钟，特异性预防快感缺失的表型；VTA-NAcLat DA神经元则被解脱快感短暂激活6秒，特异性预防行为绝望的表型。这些发现精准描绘了编码解脱快感的DA亚群神经环路机制.
基于增强解脱快感的抑郁预防策略
基于解脱快感的生理意义，研究人员提出了一种无需药物、无创的行为策略：在遭受压力之后及时给予天然奖赏，能够通过增强解脱快感进而增强对抑郁症的韧性、预防慢性压力引发的抑郁样行为。该策略所用的天然奖赏为蔗糖水和巧克力，没有药理方面的副作用和未知性，具有良好的安全性。考虑到人类世界中娱乐方式的多样性和个性化，在日常生活中的压力结束后，我们可以及时进行个人定制的娱乐放松，达到“压力后及时给予奖励”的效果。因此，“基于解脱快感的天然预防抑郁策略”简便可行，拥有广阔的应用前景。
此外，该策略存在一个小时级别的关键期：只有在每天束缚压力结束后的2小时内给予天然奖赏，才能够有效预防抑郁样行为。这提示天然奖赏本身并不足以逆转抑郁样行为，强调了该策略中时间窗的重要性。这种小时级别的时间窗远远长于解脱快感的时间窗（10分钟内），提示外源性的奖赏供应延长了内源性解脱快感的时间窗，使得该策略具有更强的可操作性。
在过去的几十年间，尽管学界愈发认识到解脱快感的潜在临床价值（如预测镇痛疗效的生物标记物17），目前仍缺乏临床上可行的、基于解脱快感的新疗法。例如，有研究提示习得性安全感(learned safety)这一解脱快感相关的范式可作为一种行为疗法，发挥抗焦虑和抗抑郁的作用18。遗憾的是，习得性安全的疗效依赖于安全信号的持续提供。一旦安全信号消失，抗焦虑、抗抑郁作用也随之消失，因此限制了其临床转化。相较之下，本研究提出的天然预防抑郁策略并不需要天然奖赏的持续供应。事实上，每天供应2小时的天然奖赏就在小鼠中足以阻断抑郁样行为的产生，并且具有长效的预防效果，从而提示基于增强解脱快感的行为策略能长期增强对抑郁症的韧性，显示了其临床转化的潜力。
图：解脱快感的生理意义及其神经环路机制
总的来说，该研究为解脱快感提供了量化的行为指标，揭示了解脱快感拥有天然抗抑郁的生理意义，解析了编码解脱快感的多巴胺亚群神经环路机制，最终提出了一种预防抑郁的天然策略，为真实世界抑郁症的预防和早期干预提供了可操作的新思路。
浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/教育部脑与脑机融合前沿科学中心（双脑中心）/脑机智能全国重点实验室/良渚实验室/新基石研究员胡海岚教授是本文的通讯作者，博士生董一言为第一作者。此外浙江大学医学院巴德年班本科生李逸飞、双脑中心博士后向心宽、纽约大学博士后肖卓成等也在其中做出了重要贡献。本研究还得到了上海科技大学胡霁教授、北京大学李毓龙教授和浙江大学李浩洪教授的大力支持。该研究主要受科技创新2030重大项目、国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划、国家重点研发计划、上海高等研究院繁星科学基金、新基石科学基金等项目的资助。
胡海岚实验室近年来在社会竞争 (Science 2017; Neuron 2022; Cell 2023)和抑郁症机制（Nature 2018a; Nature 2018b) 的研究中取得了一系列优秀的成果。实验室目前有多个方向的课题正在展开，诚招相关专业的特聘研究员、博士后和研究助理。
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原文链接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00668-2
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