2023-05-06
新闻网讯 4月27日，公共卫生学院张舜教授团队在内分泌学与代谢、神经科学和生理学领域高水平期刊Journal of Pineal Research上发表了题为“Melatonin protects against developmental PBDE-47 neurotoxicity by targeting the AMPK/mitophagy axis”的研究论文，揭示了环境持久性有机污染物2,2',4,4'-四溴联苯醚（PBDE-47）通过诱导线粒体自噬损伤引起发育神经毒性的新机制，并首次报道褪黑素可通过AMP激活蛋白激酶（AMPK）/UNC-51样激酶1（ULK1）信号通路调控线粒体自噬，从而缓解PBDE-47的神经毒性。 多溴联苯醚（PBDEs）作为一类重要的溴系阻燃剂，被广泛应用于人类的生产生活中，目前已在空气、水体、土壤等环境介质，以及包括人体在内的多种生物体中检测到PBDEs的存在。日常生活中人群主要通过吸入空气、摄入灰尘和食物等途径暴露于PBDEs；胎儿和婴幼儿由于暴露途径更多、代谢能力较低，其体内PBDEs负荷可达到成人的3～9倍之多。前瞻性队列研究和动物试验均已证实，产前和/或产后暴露于环境相关水平的PBDEs与日后行为和认知功能损害有关。然而，PBDEs导致发育神经毒性的具体机制仍不十分清楚，目前尚缺乏有效防治手段。褪黑素（melatonin）是脊椎动物松果体产生的一种生理性激素，具有调节昼夜节律，清除自由基和抑制炎症等多种生物学功能。研究发现，外源性褪黑素补充在多种病理条件下均能发挥神经保护作用，但褪黑素是否可以拮抗PBDEs暴露所致的神经毒性？尚不清楚。 针对上述问题，研究团队选择环境和人体样本中含量最多、毒性最强的PBDEs同系物之一PBDE-47为代表，通过构建发育期PBDE-47暴露模型，发现PBDE-47暴露可导致成年大鼠学习和记忆损害，并伴有纹状体线粒体形态和功能异常、神经元凋亡和由此产生的神经元丢失。机制研究发现，PBDE-47可在体内和体外抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬体生成，并阻碍其降解，引起线粒体自噬体蓄积和线粒体功能障碍。采用腺病毒过表达Parkin或自噬相关蛋白7（Atg7）诱导自噬，可加剧PBDE-47引起的线粒体自噬损伤、线粒体功能障碍、神经元凋亡及死亡；相反，通过siRNA敲低Atg7抑制线粒体自噬，能部分挽救PBDE-47引起的上述有害作用。以上结果提示，在PBDE-47导致线粒体自噬体生成和降解均抑制的情况下，单纯促进自噬体生成会产生更多自噬体的堆积而加重损伤；通过减轻自噬体生成则能在一定程度上减轻自噬体蓄积负荷，部分缓解损伤，表明自噬体降解受损在整个过程中发挥主导作用。有趣的是，褪黑素可在体内和体外通过恢复线粒体自噬活性，改善自噬体生成和降解障碍，增强线粒体功能，减轻神经元凋亡和丢失，从而缓解发育期PBDE-47暴露所致神经毒性。进一步研究发现，褪黑素的这些神经保护作用依赖于AMPK/ULK1信号通路的激活。 综上所述，该研究发现了线粒体自噬损伤在发育期PBDE-47暴露导致成年后学习和记忆损害中的作用和机制，揭示了褪黑素通过靶向AMPK/ULK1信号通路恢复线粒体自噬活性，从而发挥对PBDE-47所致发育神经毒性的保护效应。该研究结果为PBDE-47神经毒性的机制阐明和靶向干预提供了新思路。关闭窗口褪黑素靶向线粒体自噬在PBDE-47发育神经毒性中的保护作用及机制模式图 华中科技大学同济医学院公共卫生学院为本研究论文的第一完成单位，2017级博士生董理鑫、2022级博士生孙倩和2020级硕士生邱海霞为论文的共同第一作者，公共卫生学院张舜教授和附属同济医院高慧博士为论文的共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、同济医院优秀青年科学基金和中国博士后科学基金等项目的资助。 论文链接：https://doi.org/10.1111/jpi.12871
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