2023年5月，国际顶尖学术期刊JAMA-Journal of the American Medical Association（IF：157.335）在线发表了上海交通大学医学院附属仁济医院生殖医学中心陈子江院士、孙贇教授团队联合山东大学附属生殖医院、中国医科大学附属盛京医院、复旦大学附属中山医院、郑州大学第三附属医院、河北医科大学第二医院、江苏省人民医院、广西壮族自治区妇幼保健院共同完成的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究成果“Prednisone vs Placebo and Live Birth in Patients With Recurrent Implantation Failure Undergoing In Vitro Fertilization”。研究结果发现，试管婴儿助孕后发生反复种植失败的患者，口服强的松不能改善其活产率，反而可能增加生化妊娠丢失和早产的风险。
近年来，不孕症的发病率呈逐年上升趋势，我国育龄人群不孕不育的发生率已从2007年的12%攀升至2020年的18%[1,2]。辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）是不孕不育的有效治疗手段，在全球广泛应用。至今，ART技术发展40余年，尽管已取得许多里程碑式的进展，但仍有超过50%-60%的IVF周期发生胚胎种植失败[3,4]。反复种植失败（recurrent implantation failure，RIF）发生率约10%-20%，目前临床尚无明确有效的治疗措施，给患者及家庭带来沉重的经济负担和身心创伤，是临床医生面临的巨大挑战，也是辅助生殖领域亟待解决的重点及难点问题[5,6]。
基础研究提示子宫内膜免疫功能紊乱可能是导致反复种植失败的原因之一，因此，RIF患者的免疫治疗成为当前的学界关注热点[7]。强的松具有广谱的免疫调节、抗炎作用，是反复种植失败患者首选的免疫治疗药物，临床使用普遍。虽然目前尚缺乏足够的临床证据明确强的松治疗反复种植失败的有效性[5,6]；但是根据2020年欧洲人类生殖与胚胎学会的调查显示，约超过半数的临床医生会对反复种植失败的患者提供免疫治疗[8]。基于此，陈子江院士、孙贇教授团队牵头开展了多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，以明确口服强的松10mg/天能否改善反复种植失败患者的妊娠结局。
研究历时4年，纳入全国8家生殖医学中心的715例反复种植失败患者，按照1：1随机分配至强的松组或安慰剂组，自冻融胚胎移植周期内膜准备起始日开始服用研究药物（强的松10mg或相匹配的安慰剂）至孕12周。研究使用ART周期成功率的“金标准”——活产率作为主要结局指标，次要结局指标包括生化妊娠率、胚胎种植率、临床妊娠率、妊娠丢失率，同时关注孕产期并发症、新生儿出生体重、出生缺陷等安全性指标。
研究结果发现，在主要分析集（意向性分析集）中，强的松组与安慰剂组活产率相仿（37.8% vs.38.8%，P=0.78）。符合方案集的分析与意向性分析结果一致。使用多因素回归矫正潜在混杂因素后，强的松的使用与活产率亦无显著相关性。然而，强的松组生化妊娠丢失率（17.3% vs.9.9%，P=0.04）、早产率（11.8% vs. 5.5%，P=0.04）显著高于安慰剂组，而妊娠剧吐发生率显著低于安慰剂组（0.6% vs. 4.9%，P=0.04）。两组的生化妊娠率、临床妊娠率、胚胎种植率、孕产期并发症、出生缺陷和其他不良事件的发生率以及新生儿出生体重均无显著差异。
本研究是全球首个探究强的松治疗反复种植失败有效性的多中心、双盲、随机对照临床研究。选题聚焦当前临床痛点，通过大样本、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究设计，明确了口服强的松不能提高反复种植失败患者的活产率，反而可能增加生化妊娠丢失和早产的风险。该研究结果提示：不应常规推荐强的松10 mg用于反复种植失败患者的治疗。
该研究结果挑战了目前临床使用强的松治疗反复种植失败的应用价值，具有改变临床实践的指导意义。在JAMA投稿过程中，该研究严谨的研究设计、科学的统计分析和合理的结果讨论得到了主审和审稿专家的认可，并指出该研究结果的发表不仅为数百万反复种植失败患者的临床诊疗决策提供了高级别的循证医学依据；同时对于目前反复种植失败的经验性治疗乱象也将起到警示作用，尤其对于成本高昂、风险效益不明确的免疫治疗方法，在有大样本、高质量的随机对照试验明确药物疗效和风险评估之前，不应作为常规推荐。
本论文的共同第一作者为上海交通大学医学院附属仁济医院孙贇教授、山东大学附属生殖医院崔琳琳教授、上海交通大学医学院附属仁济医院路瑶博士、中国医科大学附属盛京医院谭季春教授、复旦大学附属中山医院董曦主任、山东大学附属生殖医院倪天翔博士；上海交通大学医学院附属仁济医院孙贇教授、陈子江院士为共同通讯作者。
通讯作者介绍
陈子江
中国科学院院士，发展中国家科学院院士，教授，博士生导师
上海交通大学医学院附属仁济医院首席专家
上海市辅助生殖与优生重点实验室主任
山东大学附属生殖医院首席专家
国家辅助生殖与优生工程技术研究中心主任
教育部生殖内分泌重点实验室主任
国际生殖学会联盟（IFFS）常务理事、秘书长，IFFS驻WHO特使
先后主持国家重点研发计划、973项目、863计划、国自然重点等课题；获国家发明奖，国家科技进步奖，全国创新争先奖，谈家桢生命科学成就奖等；学术成果发表在NEJM、Lancet、Nature、Science、Cell、Nature Genetics、PNAS 等杂志；主编《妇产科学》、《生殖内分泌学》等专业论著10余部。
第一/共同通讯作者介绍
孙贇
主任医师，教授，博士生导师
上海市领军人才，上海工匠
上海交通大学医学院附属仁济医院生殖中心主任
上海医学会生殖医学分会主任委员
上海市人类辅助生殖技术质量控制中心主任
国家辅助生殖技术质量控制专家组成员
中华医学会生殖医学分会委员
近5年主持国家自然科学基金重点项目等国家级、省部级课题15项。在NEJM、Lancet、JAMA、PNAS等国际期刊发表论文100余篇。以第一完成人获得上海医学科技奖一等奖、五洲女子科技奖临床医学科研创新奖。
仁济医院生殖医学中心
上海交通大学医学院附属仁济医院建于1844年，是一所集医疗、教学、科研于一体的综合性三级甲等医院。1992年组建上海市人类精子库，2001年成立生殖医学中心，目前开展涵盖所有不孕不育与优生优育诊疗技术项目，年门诊量突破40万人次，居上海市首位。每年实施试管婴儿周期数近1万，临床妊娠率居国内领先水平。
仁济医院生殖医学中心目前已搭建了完善的学科平台，2009年牵头建立上海交通大学不孕不育专病诊治中心；2010年建立上海市辅助生殖与优生技术中心；2012年建立上海市科委重点实验室“上海市辅助生殖与优生重点实验室”；2013年成为国家辅助生殖与优生工程技术研究中心上海分中心，同年建立上海市教委辅助生殖与优生新技术协同创新中心；2014年建立上海市人类辅助生殖技术培训基地；2018年建立上海市人类辅助生殖技术质量控制中心；2021年成为国家妇产疾病临床研究中心上海分中心，同年经上海市卫健委批准建立上海市生育力保护与重建中心，并建立上海市医学伦理实践基地-生殖伦理培训与实践基地。
仁济医院生殖医学中心2019年1月成为国内首家通过DNV GL&RTAC辅助生殖专项国际认证的中心；2021年又启动辅助生殖技术与区块链技术创新融合的成果MyBaby项目，是目前行业内唯一结合了国际第三方DNV数据认证与区块链技术的落地应用，以更高质量的临床诊疗技术满足患者需求，为国内和国际患者提供更加安全优质的生殖医疗服务。
参考文献
[1] Sunderam S, Kissin D M, Zhang Y, et al. Assisted Reproductive Technology Surveillance - United States, 2016[J]. Morbidity and mortality weekly report. Surveillance summaries (Washington, D.C. : 2002). 2019, 68(4): 1-23.
[2] Qiao J, Wang Y, Li X, et al. A Lancet Commission on 70 years of women's reproductive, maternal, newborn, child, and adolescent health in China[J]. Lancet (London, England). 2021, 397(10293): 2497-2536.
[3] Shi Y, Sun Y, Hao C, et al. Transfer of Fresh versus Frozen Embryos in Ovulatory Women[J]. N Engl J Med. 2018, 378(2): 126-136.
[4] Wei D, Liu J-Y, Sun Y, et al. Frozen versus fresh single blastocyst transfer in ovulatory women: a multicentre, randomised controlled trial[J]. The Lancet. 2019, 393(10178): 1310-1318.
[5] Shaulov T, Sierra S, and Sylvestre C Recurrent implantation failure in IVF: A Canadian Fertility and Andrology Society Clinical Practice Guideline[J]. Reprod Biomed Online. 2020, 41(5): 819-833.
[6] Mascarenhas M, Jeve Y, Polanski L, et al. Management of recurrent implantation failure: British Fertility Society policy and practice guideline[J]. Hum Fertil (Camb). 2022, 25(5): 813-837.
[7] Hviid M M, and Macklon N. Immune modulation treatments-where is the evidence?[J]. Fertil Steril. 2017, 107(6): 1284-1293.
[8] Cimadomo D, Craciunas L, Vermeulen N, et al. Definition, diagnostic and therapeutic options in recurrent implantation failure: an international survey of clinicians and embryologists[J]. Hum Reprod. 2021, 36(2): 305-317.
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