微生物所研究团队研制成功一株靶向沙贝病毒高度保守的S2亚基的广谱

当前，多项研究表明多种动物源新冠相关冠状病毒（沙贝病毒）存在感染人的潜在风险，而且新冠病毒自出现以来不断变异，尤其Omicron的出现使得抗体药物和疫苗保护效力受到严峻的挑战。因此，针对不断出现的变异株及未来可能会感染人的相关冠状病毒，关键的科学问题是：是否有广谱性中和抗体？广谱性抗体的靶点在哪里？现有抗体药物的靶点均为受体结合域（RBD），该区域属于高频突变区，导致这类抗体药物活性降低甚至完全失效。而冠状病毒的S2亚基则保守性更高，是广谱抗体的重要靶点，需要对靶向这一位点的抗体进行更为深入的研究。 

　　近日，中国科学院微生物研究所高福院士和王奇慧研究团队在Science Bulletin的Short communication栏目发表题为“A broadly neutralizing nanobody targeting the highly conserved S2 subunit of sarbecoviruses”的文章，报道了一株结合S2亚基茎部螺旋区域且对沙贝病毒具有广谱中和作用的纳米抗体S102。 

　　纳米抗体是来自骆驼科或鲨鱼、只含有重链可变区的单域抗体，由比利时科学家 R. Hamers于 1993年首次发现和报道。相较于传统单克隆抗体，纳米抗体具有分子量小（约15kDa）、性质稳定、可溶性高、亲和力强等特点，且易于改造和应用。该研究通过将新冠病毒原型株的S蛋白免疫羊驼，建立了噬菌体文库，从中筛选出沙贝病毒广谱纳米抗体S102。 

　　根据多肽结合实验和冷冻电镜结构解析，发现S102靶向S2亚基的茎部螺旋区域（I1130-K1149），这一区域在沙贝病毒中高度保守；流式细胞术进一步验证了S102可以广谱性结合沙贝病毒的S蛋白；细胞水平的中和活性评价中，发现S102可以有效中和所有检测的新冠病毒变异毒株，包括BF.7、BQ.1.1和XBB 等，以及多种动物源沙贝病毒；细胞膜融合实验显示S102通过抑制膜融合过程达到抑制病毒感染的效果；小鼠感染模型试验提示S102可以有效抑制XBB病毒感染。 

　　该研究针对新冠病毒不同变异株及其他可能感染人的沙贝病毒提供了一株候选广谱抗体，同时为沙贝病毒广谱疫苗的设计提供了重要的研究思路。 


　 中国科学院微生物研究所博士生王晓云和清华大学博士生谢宇峰为文章共同第一作者，中国科学院微生物研究所高福院士和王奇慧研究员为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金和国家重点研发计划等经费的支持。 

   文章链接：https://doi.org/10.1016/j.scib.2023.03.027