据世界卫生组织统计，全球10至19岁的青少年人群中，有七分之一患有精神健康障碍；中国2021年的一项调查结果显示，6-16岁的在校学生中，抑郁、焦虑等精神障碍总患病率为17.5%。大量的临床研究发现，随着青春期的发育，满足多个精神障碍诊断标准的共病患者越来越普遍。如何确定多种精神障碍之间共有的神经病理学起源，并深入解析其神经生物学机制，将为精神健康领域的跨疾病精准诊疗提供重要的临床指导。
近日，来自复旦大学类脑智能科学与技术研究院的研究团队，利用从青春期到成年早期2000人的大型纵向随访队列（IMAGEN），并结合任务态功能连接组学和大脑-行为预测模型，确定了一个可表征长期跨精神健康风险（即跨外化和内化症状）的神经精神病理学NP因子（Neuropsychopathological Factor）。该因子在多个独立大型群体队列数据中（ABCD和HCP）都获得了验证，并能够泛化到静息状态连接组和临床样本上（ADHD-200和STRATIFY/ESTRA）。研究团队进一步整合行为、影像和基因等多维度生物数据，发现NP因子与突触维持相关基因的突变有关，其可能导致了前额叶环路的发育紊乱，并进而引起了执行功能受损。这一重大发现将有助于开发全新的针对精神障碍共病的干预措施，特别是为从青少年时期开始的早期心理预防提供更多的科学依据。
图一：课题研究思路
4月24日，相关研究成果以《精神障碍共病的神经基础》(“A Shared Neural Basis Underlying Psychiatric Comorbidity”)为题，发表在《自然》杂志子刊《自然·医学》(Nature Medicine)，并作为2023年5月刊封面推荐论文，该研究不仅揭示了广泛存在的精神障碍共病现象的神经病理学基础，同时为跨疾病诊断及分层治疗提供了重要的理论基础。
基于多认知维度“脑指纹”，构建跨疾病NP因子
首先，该研究利用一个包含2,000名被试的大规模青少年纵向随访队列，其包括“奖赏加工”“行为抑制”和“情绪加工”三种任务态脑功能影像数据，构建了多认知维度的任务态功能连接组；并进一步利用连接组预测模型（Connectome-based predicting model）分别得到了四种内化精神症状（抑郁、焦虑、特定恐惧症和进食障碍）和四种外化精神症状（孤独症、注意力缺陷多动障碍、对立违抗性障碍和品行障碍）的脑指纹；最后，基于理论假设和纵向随访数据，整合纵向稳定的跨内化和外化症状的脑指纹，首次构建了精神病理学神经因子——NP因子。
图二：NP因子建构流程
解析NP因子的神经生物学机制
为了进一步解析NP因子的生物学功能机制，通过对NP因子在脑区水平和网络水平的神经解剖学分析，该研究发现，NP因子主要位于前额叶环路，包括上内侧额叶网络、凸显网络和额顶网络；同时分析了NP因子与多种行为表型之间的关系，发现NP因子主要与执行控制功能相关的行为表型有关，包括智力、风险调整和工作记忆表现等。
图三:NP因子的神经生物学特征
研究者进一步通过纵向分析，发现NP因子所在的前额叶环路在青少年大脑发育过程表现出连接强度减弱的趋势，并且共病症状严重的个体，表现出更少的连接强度减弱。前额叶在发育过程中的功能减弱有利于提高大脑信息传递的效率，该过程与突触修剪有关。同时，该研究还发现, NP因子与一个跨疾病的单核苷酸多态性位点(rs6780942)有显著关系，该位点定位在一个有助于突触维持的基因(IGSF11)上，并且该基因的表达水平也表现出青少年期至成年期逐渐减少的变化过程。这些纵向和遗传分析都表明，NP因子代表了一种前额叶发育延迟的神经内表型，其影响广泛作用于外化和内化精神症状。
图四:NP因子的遗传分析
验证NP因子的跨发育、跨模态泛化性
最后，该研究通过多个大规模影像队列数据和病例数据，进一步验证了NP因子的可重复性和可泛化性。研究结果表明，青少年队列中确定的NP 因子在多个发育时期表现出良好的普遍性，包括前青春期(ABCD，9-10岁)、青少年期(IMAGEN，14岁)、青年期(IMAGEN，19岁)和成年期(HCP，33岁)。并且在多个临床数据集中也显示出显著的群体差异(ADHD-200和STRATIFY/ESTRA)。
表一：NP 因子在群体数据的泛化性验证
表二：NP 因子在临床数据的泛化性验证
图五：NP 因子作为遗传内表型，通过影响执行功能与多个年龄段的精神障碍相关
研究者认为，NP因子作为一种代表前额叶发育紊乱的神经内表型，可以揭示临床疾病发病前期潜在的跨精神症状的神经精神病理机制，有助于提高我们对分层精神医学的认识。这一研究成果对于精神疾病共病的早期诊断和治疗具有重要意义，为精神疾病的精准治疗提供了新的思路和方向。同时，该研究也为脑网络连接和行为表型之间的关系提供了更深入的理解和新的探索方向。
“在这项研究中，作者们利用从前青春期到成年早期的大型群体神经影像数据集，识别了多种精神疾病症状间共同的大脑网络变化。这一发现非常重要，因为它确定了共病的精神障碍间共同的神经基础。”。
————《自然·医学》编辑团队对该研究成果的评论
“这项研究提供的神经生物学证据，支持了长期以来一个研究观点：一个单一因素可能导致精神障碍的共病。该研究发现与行为症状相关的跨疾病脑连接模式，并且这种模式广泛适用于几个大型数据集，强调了脑连接研究对于精神病学的重要性，并可能在未来治疗干预的目标选择方面提供有用指导”。
————瑞士苏黎世大学和ETH苏黎世理工大学的Klaas Enno Stephan教授受《自然·医学》编辑团队邀请对该成果的评论
下一步，研究团队将依托复旦张江国际脑库和国内大型青少年心理健康合作队列，开展NP因子在精神健康干预和治疗方面的临床应用研究，为精神健康领域的分层诊疗提供更多的有效工具和方法。
复旦大学类脑智能科学与技术研究院博士后谢超为论文第一作者，通讯作者为复旦大学贾天野青年研究员。剑桥大学、复旦大学特聘教授Trevor Robbins，复旦大学Gunter Schumann教授、贾天野青年研究员、冯建峰教授为本文做出同等贡献。研究获得国家自然科学基金、科技部重点研发计划、上海市“脑与类脑智能基础转化应用研究”市级科技重大专项、教育部珠峰计划、上海市浦江人才计划的支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02317-4
特约简评:https://www.nature.com/articles/s41591-023-02319-2
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