赵博课题组揭示低氧因子EPAS1在端粒保护中的功能和机制

端粒保护是基因组稳定性维持的核心内容。特别是体外培养的成纤维细胞，在连续传代过程中易出现端粒损伤和长度缩减，导致细胞快速进入衰老状态。有效的端粒稳定性提升策略，值得研究。本课题源于对啮齿类、翼手类和灵长类多物种成纤维细胞的端粒荧光原位杂交（T-FISH）比较观察，发现翼手类物种大足鼠耳蝠、中华菊头蝠细胞均存在显著增强的T-FISH荧光信号。这些成纤维细胞在体外连续培养过程中未出现明显的细胞衰老形态特征，提示蝙蝠成纤维细胞可能具有某些独特的端粒保护策略。既往研究也曾推测，蝙蝠可能具有独特的端粒调控模式，例如显著上调的端粒选择性延长(ALT)通路、DNA修复通路和DNA复制通路基因表达水平，但具体调控机制并不清楚。 

　　围绕这一现象，课题组利用普通转录组学分析、单细胞转录组学分析和功能实验验证技术，确定了经典的低氧响应因子EPAS1在蝙蝠端粒保护中的重要功能。蝙蝠成纤维细胞持续高表达EPAS1。EPAS1促进端粒蛋白复合体（shelterin）核心组分TRF1和TRF2，以及DNA修复因子RAD50的转录表达，使蝙蝠成纤维细胞在长期连续扩增过程中保持端粒稳定，避免细胞衰老。课题组通过挖掘人类肺脏单细胞转录组数据，发现EPAS1主要表达于人肺内皮细胞亚群，且在60至70岁人群的肺内皮细胞中表达量显著降低。利用体外培养的人肺内皮细胞模型和博来霉素诱导的活体小鼠肺损伤模型，证实EPAS1在蝙蝠和人端粒保护中的功能和机制高度保守，发现外源添加EPAS1激动剂M1001能够显著改善博莱霉素诱导的肺端粒损伤和衰老表型。 

　　综上所述，该研究揭示了EPAS1在端粒保护中的新功能和新机制，评估了化合物M1001在端粒保护和细胞稳态中的应用价值，强调了从长寿物种蝙蝠中发掘端粒保护策略的路径可行性。 

　　该论文以EPAS1 prevents telomeric damage-induced senescence by enhancing transcription of TRF1, TRF2, and RAD50为题在Zoological Research期刊在线发表（原文链接：doi: 10.24272/j.issn.2095-8137.2022.531。李开琴（特别研究助理）、刘高京（项目聘用人员）、刘秀云（博士研究生）、陈琼芳（项目聘用人员）、黄晓妍（博士研究生）为该论文的共同第一作者。赵博研究员为该论文的通讯作者。该研究得到了云南省、昆明市等项目等的支持。


　　图注：蝙蝠成纤维细胞T-FISH代表性照片，EPAS1基因在人肺内皮细胞中随年龄的表达动态，以及本研究总结。