2023-04-18
Aurora A是Aurora丝/苏氨酸激酶家族成员，在中心体成熟，纺锤体装配和染色体分离中扮演着重要的角色。Aurora A的表达和活性在细胞内被严格的调控，一旦失调，将会导致基因组不稳定、非整倍性和肿瘤形成。Aurora A在大多数肿瘤中异常高表达，与患者不良预后及更短的生存期相关，其高表达导致肿瘤细胞恶性增殖、上皮间质转化、转移、肿瘤干细胞的自我更新等。因此，Aurora A是重要的肿瘤治疗靶标。尽管许多Aurora A抑制剂在临床前研究中展现出良好的抗肿瘤效果，然而，在大部分肿瘤临床试验中，这些抑制剂并没有达到预期的治疗效果。目前，唯一一个进入临床三期试验的Aurora A抑制剂——Alisertib，由于在复发或难治性外周T细胞淋巴瘤的临床试验中药效不显著而被终止。Aurora A抑制剂临床抗肿瘤疗效不显著的原因目前还不清楚。 基于以上关键科学问题，中国科学院上海药物研究所罗成课题组与重庆医科大学、复旦大学党永军课题组组成联合团队，基于药物设计和化学生物学，继前期合作发现5HTP调控肿瘤免疫作用（J Immunother Cancer. 2022）；利用靶向翻译后修饰位点新策略、实现部分传统难以靶向蛋白新化学探针发现（Adv Sci. 2020）和新靶标候选药物开发（Angew Chem Int Ed Engl. 2021）和重要天然产物重要作用靶标鉴定（Protein Cell. 2021）等系列工作基础，2023年3月16日，在The Journal of Clinical Investigation上发表了题为Aurora A kinase inhibition elevates PD-L1 expression and compromises its anti-tumor efficacy的研究成果。 在该项工作中，研究人员发现Aurora A抑制剂alisertib可增加肿瘤细胞及小鼠体内免疫细胞中免疫检查点蛋白PD-L1的表达、抑制小鼠的T细胞抗肿瘤免疫反应、促进肿瘤免疫逃逸和耐药，导致其临床三期治疗疗效不佳。基于alisertib激活cGAS-STING-NFKB上调INF\CXCL9\PDL1的机制解析，发现Alisertib提高CD8+T肿瘤浸润但同时导致T细胞失活，提出alisertib与PD-1联用的协同抗肿瘤新策略，不仅解决了因PD-L1上调导致的临床alisertib耐药问题，还显著提高PD-1免疫治疗的敏感性。 在这项研究中，研究人员利用高通量流式筛选发现Aurora A抑制剂Alisertib可以提高肿瘤细胞膜表面PD-L1的表达, AURKA基因敲减同样上调PD-L1表达。为了研究Aurora A抑制剂提高PD-L1后是否会影响小鼠体内的抗肿瘤免疫效应，研究人员同时在免疫完整小鼠和免疫缺陷的裸鼠中移植肿瘤细胞并用Alisertib进行处理。结果表明，Alisertib可以显著抑制裸鼠中肿瘤的生长，而在免疫完整小鼠中Alisertib的抗肿瘤作用几乎丧失，提示免疫调控与alisertib的耐药密切相关。为了进一步阐明Alisertib抗肿瘤效应被抑制是否是由于PD-L1的诱导所致。研究人员利用PD-L1敲除肿瘤细胞和PD-L1敲除小鼠模型，发现当肿瘤细胞或小鼠体内缺失PD-L1时，Alisertib的抗肿瘤效果明显提高（图1），表明Alisertib诱导PDL1上调是导致其抗肿瘤药效丧失、肿瘤耐药的主要原因。关闭窗口图1：Aurora A 抑制剂在小鼠体内上调PD-L1表达并抑制其自身抗肿瘤药效。A.Alisertib在WT小鼠和裸鼠中的抗肿瘤药效. B-C.Alisertib可以提高WT小鼠和裸鼠中PD-L1的表达. D.Alisertib在荷WT肿瘤细胞系和PD-L1缺失肿瘤细胞系模型中的抗肿瘤药效. E.Alisertib在WT小鼠和PD-L1缺失的荷瘤小鼠中的抗肿瘤药效。 进一步的机制研究表明，Aurora A激酶活性被抑制后可通过降低cGAS磷酸化水平提高cGAS的活性，进而激活下游的STING-NF-κB通路以促进PD-L1、IFN\CXCL\MHC的转录上调。同时，研究人员通过对肿瘤组织芯片的免疫组化染色，发现临床肿瘤患者的肿瘤组织中Aurora A活性和PD-L1表达之间呈明显的负相关。 此外，alisetib通过激活cGAS-STING-NFKB通路上调INF\CXCL9\MHC表达，提高肿瘤内的CD8+T浸润，因PDL1的上调致使CD8+T细胞失活，alisertib与PD-1联用显著提高肿瘤内的T细胞浸润和活性，协同抗肿瘤效果显著。 综上所述，该研究揭示了Aurora A抑制剂的免疫调节功能及导致其在临床试验中抗肿瘤药效不佳的原因，提出alisertib与PD-1联用的协同抗肿瘤新策略，不仅解决了因PD-L1上调导致的临床alisertib耐药问题，还显著提高PD-1免疫治疗的敏感性。 上海药物所罗成课题组张元元副研究员，重庆医科大学、复旦大学党永军教授，复旦大学李增霞副教授和蒋维研究员为该论文共同通讯作者；复旦大学基础医学院王晓博博士、上海药物所黄靖博士和复旦大学中山医院刘凤林主任为本文的共同第一作者。 原文链接：https://www.jci.org/articles/view/161929
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