袁水桥团队发现新的应激颗粒动态性调控因子及生精细胞热应激保护新机

应激颗粒（Stress Granule）是真核生物细胞内一种特殊的无膜聚集体，主要由mRNA、RNA结合蛋白等组成，是细胞内主要的mRNA核糖核蛋白颗粒（mRNA ribonucleoprotein，mRNP）。当细胞遭受不利条件的刺激时（包括氧化压力、渗透压变化、热应激、蛋白质应激等），应激颗粒在细胞质中有序组装，而在应激去除后有调控地被解体。由此可见，应激颗粒是一种动态的、可逆的、独特的细胞保护性和适应性机制。应激颗粒的动态调控与细胞的存活状态密切相关，有关应激颗粒动态调控在生殖细胞发育中的研究鲜有报道。2021年，Taylor JP课题组鉴定了蛋白泛素化网络对应激颗粒的去组装的核心调控作用，并发现组成性蛋白G3BP1的泛素化主导了热应激条件下应激颗粒的的去组装过程。细胞内的泛素化调控网络庞大且复杂，有关其调控应激颗粒去组装的分子调控机制仍需要深入的研究。

4月13日，生殖健康研究所袁水桥教授课题组在美国科学促进会（AAAS）与中国科学技术协会（CAST）合作推出的第一个科学伙伴期刊Research杂志（IF=11.04）在线发表了题为“SERBP1 promotes stress granule clearance by regulating 26S proteasome activity and G3BP1 ubiquitination and protects male germ cells from thermostimuli damage”的研究论文。该论文鉴定了一个新的调控应激颗粒动态性RNA结合蛋白SERBP1，发现SERBP1可定位于多种刺激诱导的应激颗粒上，敲低Serbp1 基因显著降低了恢复期应激颗粒去组装效率；从分子机制上，SERBP1调控了蛋白酶体活性，G3BP1泛素化水平及下游蛋白VCP和FAF2在应激颗粒上的定位。更为重要的是，在小鼠生精细胞中，SERBP1也可定位至应激颗粒，并对睾丸热应激后生殖细胞的存活有一定保护作用。

在本研究中，袁水桥课题组首先发现RNA结合蛋白SERBP1与多种刺激诱导的应激颗粒标记性蛋白G3BP1共定位，且RRM结构域介导了该募集过程。在HeLa细胞中敲低Serbp1基因不影响细胞质中亚砷酸钠或热应激诱导的应激颗粒的形成，但在去除刺激的恢复期，敲低细胞含有应激颗粒的比例显著增加，说明SERBP1参与去组装调控过程。

为研究Serbp1基因敲低导致应激颗粒去组装受损的分子机制，课题组通过免疫共沉淀实验发现SERBP1可与蛋白酶体多个亚基互作。进一步的研究发现SERBP1可直接调控应激颗粒去组装过程中蛋白酶体的活性，而蛋白酶体是调控应激颗粒去组装的关键环节。此外，特异性地在热应激诱导的应激颗粒去组装过程中，SERBP1可影响核心蛋白G3BP1的泛素化水平，进而介导其与下游蛋白VCP及FAF2的互作。更为重要的是，在小鼠睾丸热应激后，SERBP1在一定程度上保护生精细胞的存活，提示了SERBP1调控应激颗粒动态性在生精细胞发育中的潜在生理功能。

综上所述，该研究首次提出了RNA结合蛋白SERBP1在应激颗粒去组装过程中的重要作用，阐释了其发挥作用的分子机制；并创新性的研究了其在生精细胞热应激保护中的作用，为应激颗粒动态性的生理功能提供了新的证据（图1）。


图1. SERBP1调控细胞内应激颗粒去组装的假设模式图

华中科技大学同济医学院生殖健康研究所为本研究论文的第一完成单位，生殖健康研究所王凤丽副教授、2019级博士生王玲娟（现就职于南京鼓楼医院）、2021级博士生甘世明为论文的共同第一作者，袁水桥教授为该论文的唯一通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金青年项目、面上项目的资助。

文章链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0091