中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心陈椰林课题组长期从事阿尔兹海默症致病机理和治疗方面的研究，近日该课题组在《Neuron》杂志上在线发表了题为“Differential and substrate-specific inhibition of γ-secretase by the C-terminal region of ApoE2, ApoE3 and ApoE4”的研究论文（https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.03.024）。该工作发现了非家族遗传性AD的致病风险因子ApoE4与家族遗传性AD致病机理之间的关系，并提供了一个潜在的AD治疗方法。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，可影响大脑认知、记忆能力。目前AD致病机制的认知多来源于对家族遗传性AD（fAD）的研究。淀粉样前体蛋白（APP）和γ分泌酶的酶切活性中心（PS1和PS2）的一些突变加速淀粉样斑块的形成，最终导致fAD。但fAD仅占所有AD的～1%，另外～99%是非家族遗传性的散发性AD（sAD）。sAD患者并不携带导致fAD的APP或者PS1/2突变。载脂蛋白E4（ApoE4）是sAD最大的风险因子。约有14%的人携带至少一个ApoE4基因。携带两个ApoE4拷贝的人与携带正常ApoE3的人相比，患AD的风险增加十倍，并且患病年龄提前至70岁之前，病患程度也大大增加。而ApoE2却能显著降低AD的发病风险。虽然对AD的影响截然不同，但ApoE2，ApoE3和ApoE4的氨基酸序列仅有1-2个位点的不同。目前并不清楚为什么同一基因编码的不同ApoE异构体在AD进程中发挥着截然相反的影响。sAD风险基因ApoE与fAD致病基因APP和PS1/2之间是否有功能上的联系也是不清楚的。
ApoE与APP相互作用
陈椰林课题组发现ApoE异构体带来的致病风险与其直接特异性抑制APP的γ剪切活性相关，提出了ApoE异构体改变AD风险的新理论。具有保护作用的ApoE2具有最强的抑制活性，而增加患病风险的ApoE4则失去了该活性，因此两者在AD疾病进程中功能截然不同。该理论首次将fAD的致病基因和sAD的风险基因从功能上直接联系在一起，提示APP的γ酶切异常是fAD和sAD共同的致病原因。
有趣的是，陈椰林课题组发现ApoE是通过其C末端抑制了APP的γ酶切，但是ApoE三种异构体仅在N末端有1或2个氨基酸位点的差异，在C末端是完全相同的。那么完全相同的C端连接上略有不同的N端之后为什么活性就不一样了呢？后续研究发现，在全长蛋白中，C端活性受到N端抑制。结合前人关于ApoE结构的研究，这可能是因为ApoE4的N端与C端通过盐桥相互作用，离得更近，故而N端对C端的抑制更强；而ApoE2的N端与C端没有盐桥，离得更远，因此N端对C端的抑制较弱；所以ApoE2抑制APP γ酶切的活性要强于ApoE4。当然这一猜想还有赖于后续原子尺度的解析进行验证。
AD患者大脑中的核心病理特征是存在大量由Aβ组成的淀粉样斑块。目前，临床上已经证明使用Aβ抗体清除淀粉样板块可以部分缓解AD的疾病进程，但是该类型疗法的治疗效果非常有限。有一种可能性是因为，目前的抗体治疗仅仅能清除已经从细胞中分泌出来的Aβ及其在细胞外聚集而成的淀粉样斑块。实际上有证据表明细胞内的Aβ也具有毒性，抗体治疗还无法触达此类Aβ。陈椰林课题组的研究发现ApoE活性区域以高特异性的方式从源头抑制脑细胞内Aβ的生成，并且精准定位于神经元以及淀粉样斑块周边的Aβ高发区域，达到减少淀粉样斑块的目的。
ApoE的活性区域减少淀粉样斑块
此外，该研究提示抑制γ分泌酶可以作为治疗sAD的方法。但是γ分泌酶的底物不只是APP，还有100多种不同的底物，现有γ分泌酶抑制剂会无差别地抑制所有底物的γ剪切。由于有一些γ底物具有重要的生理功能，抑制其剪切会导致严重的副作用。故而此类γ分泌酶抑制剂的开发目前已经陷入停顿。然而ApoE的活性区域对γ分泌酶的抑制是具有底物选择性的，它选择性地抑制APP的γ剪切，却不抑制其它一些重要蛋白的γ剪切，比如Notch。因此，该活性区域，或者是模拟其活性的其他分子就具有理论上治疗AD的潜力。这可能成为开发AD疗法的全新方向。
ApoE2、ApoE3和ApoE 4对γ分泌酶的差异化和底物特异性抑制
该论文的第一作者为侯祥龙博士和博士生张雪馨，通讯作者是陈椰林研究员和耿泱副研究员。该工作得到了交叉中心张在荣研究员和王文元研究员的协助和支持。该项研究受到了中国科学院和上海市科技重大专项基金的资助支持。
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