营养与健康所谢东研究组揭示PPDPF调控肝癌的新机制

4月5日，国际学术期刊Cell Reports在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所谢东研究组题为“PPDPF suppresses the development of hepatocellular carcinoma through TRIM21-mediated ubiquitination of RIPK1”的研究成果。该研究揭示了PPDPF在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）发生发展中的重要作用，并为HCC的治疗提供一个潜在的治疗候选分子。

　　肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发生率和死亡率在世界范围内逐年上升，成为威胁人类的一大健康问题。其中肝细胞癌（HCC）是最常见的肝脏原发性恶性肿瘤。肝细胞癌由多种病因引起，受多种危险因素的影响，发病机制复杂。尽管近年来在HCC的治疗方面取得了相当大的进展，但HCC患者的预后仍然很差，因此迫切需要开发新的有效的治疗策略。

　　胰腺祖细胞分化和增殖因子（PPDPF）位于20号染色体，包含345bp，编码114个氨基酸，2008年首次报道在斑马鱼中调控胰腺外分泌细胞的分化和增殖。近几年来，在对哺乳动物的研究中陆续发现PPDPF在多种肿瘤中可能发挥着重要的调控作用，然而PPDPF在HCC发生发展过程中发挥的生物学功能和相关分子机制尚不清楚。

　　该研究发现，PPDPF在肝癌中表达显著下调，PPDPF低表达的患者预后较差。在肝癌小鼠模型中敲除Ppdpf促进HCC的发生发展。分子机制研究表明PPDPF缺失抑制NF-κB信号通路的激活，使肝细胞发生细胞凋亡，进而引发补偿性的细胞增殖。进一步研究揭示PPDPF可以与RIPK1发生相互作用，通过招募TRIM21促进RIPK1 140位赖氨酸K63连接的泛素化，从而激活NF-κB信号通路。在临床样本中，研究人员发现PPDPF的表达和NF-κB激活标志p-P65的表达呈正相关。综上所述，该研究揭示了PPDPF调控NF-κB信号通路的新机制，同时提示PPDPF可能是一种治疗肝癌的潜在候选分子。

　　中国科学院上海营养与健康研究所博士毕业生王怡康、马宁和博士研究生徐盛为文章的共同第一作者，中国科学院上海营养与健康研究所李晶晶研究员和谢东研究员为本文的通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金委和中国科学院的经费支持，同时也得到了中国科学院上海营养与健康研究所公共技术平台和动物平台的支持。


图. PPDPF调控NF-κB信号通路和肝癌发生发展机制示意图

　　原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112340