造血干细胞（Hematopoietic stem cell，HSC）具有自我更新和分化为所有下游血细胞的能力，在整个生命周期中不断为机体提供新鲜血液。在衰老过程中，HSC会发生髓系分化偏好、淋系分化减少、造血重建能力受损和克隆性造血等一系列变化，最终可能诱发免疫力低下、贫血或白血病等血液疾病，目前仍然缺乏有效逆转HSC衰老的方法。HSC的稳态维持和衰老与其所定位的骨髓微环境密切相关，其中LepR+骨髓基质细胞（Bone marrow stromal cell，BMSC）不仅可以分泌Scf和Cxcl12等因子维持HSC自我更新，而且富集骨骼干细胞从而调控成体骨骼稳态和损伤修复。骨髓微环境在衰老过程中会发生骨质疏松、脂肪积累、血管退变、神经与血管周细胞减少等现象，然而人们对于衰老骨髓的生物物理特性改变却知之甚少。此外，能否通过改变骨髓微环境逆转HSC衰老仍然存在争议。
4月6日，同济大学生命科学与技术学院、附属东方医院再生医学研究所岳锐教授课题组在国际干细胞顶级期刊《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）在线发表了题为“Harnessing matrix stiffness to engineer a bone marrow niche for hematopoietic stem cell rejuvenation”的研究论文，并获同期评述（Preview）。该研究发现基质硬度密切调控骨髓造血微环境，并利用柔软的甲基丙烯酰化水凝胶（GelMA）构建了BMSC与HSC的体外3D共培养体系。该系统不仅可以促进HSC自我更新和淋系分化，而且能够显著逆转衰老HSC的各项功能指标。此外，研究人员还揭示了骨髓硬化是血液系统衰老的新型标志物。这一重要研究成果为衰老HSC年轻化以及衰老相关疾病治疗提供了新思路和新策略。
研究人员发现小鼠BMSC虽然在体内高表达Scf和Cxcl12等造血维持因子从而促进HSC自我更新，但是在体外2D培养过程中却显著下调此类因子。非常有趣的是，他们发现在与体内骨髓基质硬度（~100 Pa）相仿的5%甲基丙烯酸水凝胶（GelMA）中进行3D培养即可显著恢复BMSC的体内形态，以及Scf和Cxcl12等多个HSC维持因子的表达水平。细胞与分子机制研究表明，在坚硬的塑料皿中进行2D培养会激活BMSC细胞周期以及RhoA/ROCK-Yap信号，而在柔软的5% GelMA水凝胶中进行3D培养则会显著逆转上述变化，从而部分恢复BMSC造血维持功能。随后，他们摸索出一种能够将BMSC和HSC在5% GelMA中进行3D共培养的技术体系，从而实现了体外重塑骨髓造血微环境。研究人员惊奇地发现，该体系不仅能够维持HSC自我更新，而且还能显著提高其淋系分化能力。鉴于淋系分化降低和髓系分化偏好是衰老HSC的典型特征，他们进一步利用该体系对中年（12月龄）和老年（24月龄）小鼠HSC进行3D共培养，并成功将其各项功能指标恢复到年轻HSC（2月龄）状态。以上结果提示基质硬度有可能在生理条件下通过影响BMSC的功能调控HSC衰老。为了验证这一假设，研究人员利用原子力显微镜原位检测了不同年龄小鼠的骨髓基质硬度，发现小鼠骨髓基质会伴随衰老过程发生显著硬化，这可能与体内BMSC造血维持功能下降以及HSC衰老密切相关。
综上所述，该研究揭示了基质硬度在调控骨髓造血微环境中的关键作用，并应用该原理在体外成功构建了柔软的年轻骨髓微环境用于HSC的维持和年轻化。此外，该研究还发现骨髓硬化是造血系统衰老的重要标志物（图1）。这一研究成果表明通过改变骨髓微环境逆转HSC衰老是一种行之有效的方法，从而为改善HSC质量、逆转机体系统性衰老和治疗重大血液疾病提供了创新策略。
图1. 体外重塑骨髓微环境显著逆转造血干细胞衰老
该项研究工作由同济大学岳锐教授指导完成，主要合作者包括华东理工大学王靖教授、中国科学院应用物理研究所王丽华研究员、同济大学高绍荣教授、高亚威教授和王启刚教授。同济大学研究生张潇颖、曹丹丹、徐丽婷和许艳华为论文共同第一作者。该项研究获得了科技部国家重点研发计划，基金委面上和重大培育项目的大力支持。
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590923000760
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