应浩研究组发现碘过量抑制甲状腺激素合成的新机制

　2023年2月9日，中国科学院上海营养与健康研究所应浩研究组在Nutrients上在线发表了题为“Iodide Excess Inhibits Thyroid Hormone Synthesis Pathway Involving XBP1-Mediated Regulation”的论文。该研究建立了功能性甲状腺类器官体外研究模型，并利用该模型研究发现了一种碘过量损害甲状腺功能的潜在机制，即碘过量诱导内质网应激IRE1/XBP1通路的激活，进而在转录水平抑制甲状腺激素（thyroid hormone，TH）合成相关基因的表达，损害甲状腺的功能。

　　碘是合成甲状腺激素所必需的微量营养元素。碘通过甲状腺滤泡细胞膜上的钠/碘同向转运体（NIS）进入甲状腺细胞，进而参与甲状腺激素的合成，但是碘的过量摄入会导致甲状腺功能障碍。长期以来，人们认为甲状腺会短暂地减少甲状腺激素的合成来缓解碘过量对甲状腺的毒性，但是其中的具体机制尚不完全清楚。该研究发现，高碘喂养可导致小鼠甲状腺内甲状腺激素合成相关基因的mRNA水平显著降低，但是在单层培养的甲状腺细胞系中，可能由于缺乏天然的甲状腺滤泡细胞结构，高浓度的碘化钠处理并未影响细胞内甲状腺激素合成相关基因的表达。在随后的研究中，利用三维体系培养的具有甲状腺滤泡样结构和甲状腺激素分泌功能的甲状腺类器官，该研究观察到高浓度碘化钠处理不仅引起滤泡收缩，而且能够降低甲状腺类器官中甲状腺激素合成相关基因的表达，这与过量碘摄入影响小鼠甲状腺功能的结果相一致。由此可见，甲状腺类器官是研究碘过量必不可少的体外模型。

　　甲状腺激素合成过程中需要合成大量蛋白，极易引起内质网应激。该研究在高碘喂养小鼠以及甲状腺类器官模型中均发现，碘过量可激活内质网应激IRE1/XBP1通路。为了进一步探究碘过量对甲状腺激素合成相关基因的异常调控是否通过引发内质网应激，特别是通过激活IRE1/XBP1通路所引起的，该研究利用内质网应激诱导剂衣霉素，处理甲状腺类器官激活XBP1，发现甲状腺激素合成相关基因的mRNA水平降低。该研究通过分析过表达或者敲低XBP1对甲状腺激素合成相关基因表达的影响，通过染色质免疫沉淀（ChIP）实验分析XBP1、抑制性的组蛋白修饰H3K9me3和/或H3K27me3在甲状腺激素合成相关基因的启动子区域的富集情况，探索了XBP1对甲状腺激素合成相关基因的转录调控机制。综合以上分析结果，该研究认为XBP1参与了碘过量对甲状腺激素合成相关基因转录的负调控。该研究为更好地了解碘的生理功能和碘过量的潜在风险，为更好地指导易感人群的膳食营养、临床管理及碘造影剂的使用，提供实验数据和理论依据。


图注：XBP1参与的碘过量对甲状腺激素合成相关基因转录的调控作用

　　中国科学院上海营养与健康研究所的博士研究生于靖为本文的第一作者，中国科学院上海营养与健康研究所应浩研究员、李俞莹副研究员及复旦大学附属中山医院内分泌科蒋晶晶副主任医师为本文的共同通讯作者。该研究得到了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋研究员的指导和武汉大学刘勇教授、江南大学李言副教授的支持以及卫生部食品安全风险评估重点实验室开放课题的资助。

　　原文链接：https://doi.org/10.3390/nu15040887