2023年3月28日，上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群院士团队在Cell Discovery发表研究论文：Nuclear PD-L1 promotes EGR1-mediated angiogenesis and accelerates tumorigenesis。研究发现，葡萄膜黑色素瘤（UM）细胞核程序性死亡配体1（PD-L1）比例升高，并通过转录激活早期生长应答因子1（EGR1）表达，促进肿瘤血管新生；抗PD-L1免疫治疗联合组蛋白脱乙酰基酶2（HDAC2）抑制剂减弱UM的肿瘤血管生成，提出了一种新的抗肿瘤血管生成的治疗策略。
肿瘤免疫治疗是继化疗放疗、靶向治疗后，肿瘤治疗史上的第三次革命。其中，PD-L1是最为关键的肿瘤免疫抑制分子之一。肿瘤细胞膜表面的PD-L1通过与微环境中T细胞膜上的程序性死亡受体1（PD-1）相互作用，抑制T细胞的增殖及其活化，从而介导了肿瘤细胞发生免疫逃逸，肿瘤细胞脱离控制而迅速生长、转移。近十年来，抗PD-1/PD-L1的免疫治疗已经在肿瘤治疗中取得了明显可见的成效。然而，UM中抗PD-L1疗效不佳，在最大的多中心回顾性队列中，9个不同学术中心的58例转移性葡萄膜黑色素瘤患者接受抗PD1或抗PD-L1抗体治疗，仅3.6%的UM患者对治疗敏感，中位无进展生存期和总生存期分别为2.8和7.6个月，没有观察到生存期获益。
PD-L1可以进入细胞核，发挥非免疫检查点调控的促癌作用。研究发现，乳腺癌细胞膜上PD-L1的第263位赖氨酸可以发生乙酰化修饰。被HDAC2去乙酰化的PD-L1可以经核孔进入细胞核，转录激活逃避免疫监视相关通路的基因表达，从而影响PD-L1阻断疗法效果。提示细胞核PD-L1具有重要的促癌功能，可能是抗PD-L1免疫治疗耐受的重要原因。但PD-L1在UM中的分布特征和功能尚不清楚。
上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群院士团队多年来致力于葡萄膜黑色素瘤的临床治疗和基础研究。依托临床样本资源，研究人员首先发现UM中细胞核PD-L1表达水平升高，且与不良预后相关。进一步研究发现，细胞核PD-L1对UM细胞的增殖和迁移能力无明显影响，但能显著促进细胞促血管化能力。这种现象的机制是什么呢？应用CUT&Tag和RNA-seq联合分析，发现细胞核PD-L1可以转录激活促血管化因子EGR1的表达；机制研究发现，细胞核PD-L1促进了p-STAT3在EGR1启动子区的结合，从而激活EGR1表达。HDAC2抑制剂能够恢复UM中PD-L1的乙酰化水平，阻止其入核，从而降低EGR1的表达，抑制UM细胞促血管化能力。因此，抗PD-L1免疫治疗联合HDAC2抑制剂减弱UM的肿瘤血管生成，提出了一种新的抗肿瘤治疗策略。
细胞核PD-L1促进UM血管化示意图
俞杰、庄艾和顾湘为该论文共同第一作者，范先群院士、贾仁兵教授和柴佩韦博士为共同通讯作者，上海市眼眶病眼肿瘤重点实验室葛盛芳教授、阮静研究员、华瑜和杨鹿笛是该文的共同作者。论文受到国家自然科学基金委、上海市科学技术委员会等资助。
论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36977660/
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