董长江/张郑宇团队猴痘病毒聚合酶复制机制研究取得新进展

猴痘是由猴痘病毒(MPXV)引起的人畜共患病毒性疾病，首例人感染猴痘的病例1970年于刚果发现。2022年5月，猴痘病毒在英国爆发，迅速席卷一百多个国家。2022年7月23日，猴痘疫情被世卫组织宣布为突发公共卫生事件。目前全球已有8.5万确诊病例，这给全球的人类健康构成了巨大威胁。因此，迫切需要开展针对猴痘病毒的基础研究，为临床治疗提供重要的理论基础。

3月27日，武汉大学药学院董长江/张郑宇团队在Cell Research杂志上在线发表了题为“Cryo-EM structures of human monkeypox viral replication complexes with and without DNA duplex”的研究论文。该研究通过冷冻电镜解析了MPXV聚合酶全酶和DNA结合状态的聚合酶全酶的高分辨率三维结构。该研究通过结构分析揭示了该机制的DNA合成、校对和碱基切除修复的活性位点，提供了其作用和偶联机制的结构视角。

MPXV的复制周期发生在感染细胞的细胞质中，MPXV通过聚合酶全酶复制其DNA，该聚合物全酶由催化亚基F8、异二聚体A22-E4组成。通过冷冻电镜解析出的MPXV聚合酶全酶呈甲虫状，三个亚基(F8, A22, E4)呈环状排列，并在尾部附近形成一个孔（图1b）。F8亚基包含N端、外切酶、finger、palm和thumb结构域，其结构与牛痘病毒的E9蛋白的晶体结构相似。A22呈发夹状结构，由四个结构域组成，一个N端结构域（NTD），两个中心结构域和一个C端结构域（CTD）(图1)。A22的CTD与F8结合，NTD与E4结合。E4由两个结构域组成，分别为N端结构域和C端结构域。A22和E4通过头（A22）到尾（E4）的方式连接。该研究通过解析猴痘病毒的DNA聚合酶全酶和复制状态的DNA聚合酶全酶的结构，阐释了猴痘病毒的DNA复制工作机制，为后期开发抗猴痘和其他正痘病毒的药物提供了结构基础。

武汉大学药学院博士研究生许芸霞、硕士研究生吴亚琪和张园园为本文的共同第一作者。本项目受到武汉大学科研公共服务条件平台冷冻电镜机组的大力支持，冷冻电镜机组特聘高级工程师李丹阳在数据收集工作中提供了重要协助。


图1㺅痘病毒DNA聚合酶全酶和复制状态的DNA聚合酶全酶的三维结构

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-023-00796-1