陈雁研究组发现肝脏中MCT1介导的乳酸转运参与调控小鼠肥胖和肝脏

　2023年3月16日，中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究组在国际学术期刊Metabolism在线发表了题为“Monocarboxylate transporter 1 in the liver modulates high-fat diet-induced obesity and hepatic steatosis in mice”的研究论文。体内的乳酸主要由肌肉组织和脂肪组织产生，而70%的乳酸都在肝脏进行代谢。单羧酸转运蛋白1（MCT1）在细胞中负责介导短链单羧酸的跨膜H+耦合转运，主要参与L-乳酸、丙酮酸和酮体的转运。MCT1在癌症中主要负责介导肿瘤细胞糖酵解产生的乳酸外排，以维持糖酵解的进程并防止细胞酸化。但是目前关于肝脏中的MCT1如何介导乳酸的转运、以及调控机体糖脂代谢的功能所知甚少。

　　陈雁研究组通过构建肝脏特异性敲除MCT1的小鼠，以及在细胞水平上的研究，发现了肝脏中的MCT1介导了乳酸的外排。肝脏缺失MCT1的雌鼠经高脂诱导后出现了比野生型小鼠更为严重的肥胖表型，但是基础代谢率和糖代谢稳态都没有受到影响。进一步研究发现，肝细胞中的乳酸会促进肝细胞中的脂质积累。分子机制研究发现，肝细胞中的乳酸会促进PPARα与E3泛素连接酶HUWE1的结合，进一步促进PPARα的泛素化降解，从而降低PPARα的蛋白水平，进一步下调了脂肪酸氧化相关基因的转录水平，从而促进了肝细胞中的脂质积累，并最终加重了肝脏脂肪变性。

　　这一研究揭示了肝脏中的乳酸是介导肝细胞中脂质代谢的关键分子，肝脏中的MCT1具有介导乳酸外排的独特功能，为肝脏脂肪变性的研究提供了新思路。研究提示若通过增强MCT1的功能，减少肝细胞中的乳酸沉积，有可能改善肝脏脂肪变性。

　　中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究员为该论文的通讯作者，博士研究生罗雪梅为该论文的第一作者。该项工作得到了国家自然科学基金委和科技部的资助，也得到了中国科学院上海营养与健康研究所公共技术平台和动物平台的支持。


图：MCT1介导的乳酸转运对肝脏细胞脂肪变性的影响

文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36933792/