沈晓课题组单氟环己烯化合物合成工作取得新进展

3月16日，《德国应化》（Angew. Chem. Int. Ed.）在线发表高等研究院沈晓教授的最新研究成果。论文题为《通过偕二氟烯烃和α,β-不饱和羰基化合物的光催化串联环化非对映选择性合成单氟环己烯》（“Diastereoselective Synthesis of Monofluorocyclohexenes through Photocatalyzed Cascade Cyclization ofgem-Difluoroalkenes andα,β-Unsaturated Carbonyl Compounds”）。高等研究院为第一署名单位，高等研究院博士研究生李正宇为第一作者，沈晓教授为通讯作者。

在生物活性化合物中选择性引入氟元素可以改善其亲油性、生物代谢性和稳定性。在各种有机氟化合物中，单氟烯烃尤其重要，被认为是药物化学中重要药效基团酰胺的不可水解模拟物(图1a)。例如，抗肿瘤剂6-氟脱氢表雄酮A和缓激肽拮抗剂B都含有单氟烯烃切块(图1b)。在此背景下，开发高效的单氟烯烃合成方法具有重要价值。虽然非环单氟烯烃的制备已得到了广泛的研究，但是以非环起始材料立体选择性合成高度官能团化的单氟环己烯更具挑战。单氟1,3-二烯与烯烃之间的Diels-Alder反应应该是最直接的方法之一，但这些反应的底物范围有限，非对映选择性普遍较低(2:1 dr,图1c)。近日，沈晓课题组报道了第一例光催化偕二氟烯烃和α,β-不饱和羰基化合物的串联环化反应，实现了单氟环己烯的选择性合成(图1d)。


图1:单氟烯烃的研究背景及合成策略

该反应具有广泛的底物范围，在芳香环上具有电子中性，贫电子或富电子取代基的偕二氟烯烃能以45~86%的产率，最高达到> 20:1 dr值，得到高官能化的单氟环己烯化合物。不饱和碳基化合物可以是酯，酰胺，酮类化合物，产物的后续转化表明了该方法的合成潜力。

作者通过密度泛函理论计算(DFT)，研究了可能解释反应非对映选择性的过渡态(图2)。对于路径a，作者认为高非对映选择性的原因是因为TS-1与TS-2相比空间排斥较小。此外，两种可能的负离子过渡态(TS-1' vsTs-2')的比较也给出了相同的主要非对映异构体。这两种途径都可能参与反应。在有利的过渡态(TS-1或TS-1')中，酯基倾向于位于赤道位置以避免空间排斥。

图2:计算的非对映选择性决定步骤的可能过渡态

使用这种功能化偕二氟烯烃作为新的c4构建块，将为新颖且有趣的氟化合物合成提供新的思路。

该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市科技计划项目、中央高校基本科研业务费和武汉大学超算中心的支持。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202303218