随机过程视角下的细菌细胞分裂调控

　合成生物学的核心愿景之一是人工合成单细胞生命。要实现这一目标，科研人员需要精准控制细胞的分裂时机，以保证每一代细胞的大小保持一定范围。若过长时间不进行分裂，细胞体积会越来越大， DNA复制和分离等过程的错误率增加，细胞代谢也会受到影响。反之，如果细胞过早分裂，可能导致分裂后的细胞体积过小、细胞质不足甚至DNA尚未完成复制，导致生命活动停止。细菌是一种生长迅速的微生物，其细胞体积可在20分钟内翻倍，为实现快速生长，细菌不像真核生物那样设置检查点明确区分细胞生长、染色体复制等过程。这种情况下，细菌如何决定分裂时机？虽然人类已经观测到细菌已有数百年之久，但至今仍未完全理解其中奥秘。 

　　近日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所傅雄飞研究员及白阳副研究员联合华中农业大学罗亮博士在Physical Review Research杂志发表研究文章指出，分子层面的随机涨落是影响细菌细胞分裂调控的重要因素。 

　　目前，有三种可能的调控机制可以描述细菌的细胞分裂。首先是体积决定机制，它假设细胞监测自身体积，当其达到一个特定的分裂阈值时，就会执行细胞分裂。其次是增量决定机制，即细胞会记录自上一次分裂以来的体积增加值，并在增量达到特定的分裂阈值时执行分裂。最后是时间决定机制，即细胞记录自上一次分裂以来经过的时间，并在达到特定的分裂阈值时执行分裂。然而科学家们未能明确细菌的细胞分裂究竟使用的是哪种决定机制，以及这背后的分子基础是什么。   

　　细胞分裂时机对于细胞生长和遗传稳定性的重要性不言而喻，长期以来科学家们一直在探索细胞分裂时机的决定机制。科学家们近年来实现了对单个细菌细胞的长时间拍照观测，记录了多代细胞出生-生长-分裂的过程。通过这些观测，他们发现了一个有趣的现象：尽管细菌的体积有所不同，但是，平均而言，两次分裂之间的体积增加值却并不随它出生时的体积变化。这个发现似乎表明细菌细胞以体积增量为调控目标，决定分裂时机。该发现引发了新一波细菌细胞分裂调控机制的研究，极大加深了我们对细菌细胞周期的理解。然而，新的研究又对体积增量决定细胞分裂时机的机制提出了质疑。科学家们至今依然未能确定细菌细胞分裂时机的决定机制。 

　　傅雄飞课题组在新发表的文章中指出，人们可能误解了“细菌的体积增量不随它出生时的体积变化”这一实验观测背后的真正含义。这是因为，细胞内无处不在的随机过程也会作用在细胞分裂阈值之上，使得三种不同的细胞分裂决定机制都能展现出“体积增量不随细菌出生体积改变”的实验现象。通过构建包含随机性的理论模型，该研究充分解析了随机过程对细胞分裂行为的影响。研究发现，随着分裂阈值随机过程自身特性的不同（自关联系数），三种细胞分裂时机的决定机制，都可以展现出看似体积决定、增量决定或者时间决定的实验现象。因此，实验人员需要进一步测量分裂阈值本身的自关联系数，才能更准确地理解细菌细胞分裂的调控机制。 　  

　　这一发现大大提高了人工细胞理性设计的灵活度。科研人员可以在细胞分裂决定机制难以改动的情况下，通过对分裂阈值随机过程特征的巧妙设计，控制细菌细胞的分裂行为。该工作获得了国家科技部重点研发计划项目、中国科学院先导项目，国家自然科学基金面上项目及深圳合成生物学创新研究院的支持。 


图：细菌细胞分裂的三种决定机制


图：细菌分裂阈值的随机过程会影响细胞分裂行为特征，使得同样的分裂决定机制展现出多样化的实验观测结果