近日，消化肝病领域著名学术期刊Hepatology（影响因子IF=17.298）在线发表了仁济医院马雄教授课题组的原创性研究论文《P4HA2 Induces Hepatic Ductular Reaction and Biliary Fibrosis in Chronic Cholestatic Liver Diseases》。该研究首次发现脯氨酰4-羟化酶A2（P4HA2）在胆汁淤积性肝病的病理生理过程中发挥关键作用，可以通过调控胆管反应促进胆汁淤积性肝纤维化，为深入了解胆汁淤积性肝病的发病机制提供了重要线索。
原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）是导致成人胆汁淤积性肝纤维化的主要病因。我国PBC患者基数很大，40岁以上女性群体的患病率约为千分之一，约40%患者经标准化治疗后仍呈慢性进展。PSC好发于青年男性，虽然相对少见，但目前尚无有效治疗药物，肝移植是唯一有效的治疗方法。
进展期PBC和PSC均以胆管炎症、胆管上皮细胞异常增生和胆管周围纤维化为特征，可逐渐发展至肝硬化、肝衰竭甚至死亡。其中，胆管反应是胆汁淤积性肝纤维化发生发展中的关键事件。胆管上皮细胞异常增殖活化形成胆管反应，分泌多种促炎症因子、趋化因子、血管生成因子和促纤维化因子导致了肝纤维化发生。
研究人员发现PBC和PSC患者肝内胆管上皮细胞P4HA2表达显著升高，且与肝损伤严重程度、胆管反应和肝纤维化程度相关。在慢性胆汁淤积性肝损伤小鼠模型中，P4HA2缺陷小鼠胆管反应和纤维化程度均显著减轻。研究组进一步对P4HA2调控胆管反应的机制进行探究，发现P4HA2通过调节SAV1介导的Hippo信号通路促进了胆管细胞增殖，并最终导致了胆管反应和胆管纤维化的发生。其中，P4HA2使得SAV1发生羟基化后降解，促进了YAP的活化。
该研究找到了调控胆管反应和胆汁淤积性纤维化的新型靶点，也为PBC和PSC的治疗提供了新的思路。如果能够研发抑制P4HA2或者干预SAV1介导的Hippo信号通路的药物，难治性的胆汁淤积性疾病有望得到治疗，但需要进一步的基础和临床研究来验证其可行性和安全性。
该研究论文的第一作者上海交通大学医学院附属仁济医院住院医师张珺，并列第一作者为博士研究生吕珠婉和住院医师李博，通讯作者为消化科马雄教授、主治医师肖潇和连敏。本研究得到了国家自然科学基金等多项课题的资助。
仁济医院消化科马雄团队多年来在慢性肝病尤其是自身免疫性肝病和胆汁淤积性肝病发病机制及相关转化研究方面成果丰硕。研究团队立足于解决临床问题，将临床诊疗和科学研究紧密结合，帮助患者最大程度获得缓解和治愈的机会，提高健康生活质量。
论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36799463/
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