生殖健康研究所周立全教授团队在Advanced Science（IF= 17.521）在线发表题为“H3K4 methylation promotes expression of mitochondrial dynamics regulators to ensure oocyte quality in mice”的研究论文。该研究通过构建H3.3K4M小鼠，揭示H3K4甲基化通过抑制卵母细胞DNA甲基化，促进线粒体动态调控因子的表达，维持线粒体等细胞器的活性，从而保证卵母细胞发育潜能。周立全、尹太郎、杨菁为论文共同通讯作者，梅宁华、郭诗萌、周琪为论文第一作者。
随着年龄的增加，小鼠卵母细胞发育潜能逐渐降低，而H3K4甲基化水平显著下降，提示H3K4甲基化对卵母细胞发育潜能起到重要的调控作用。长期以来，组蛋白修饰的功能研究主要是通过缺失或突变组蛋白修饰酶，但由于H3K4甲基化转移酶具有冗余性和非组蛋白的催化底物，使得这种组蛋白修饰的功能研究具有一定的局限性。通过表达H3.3 K-to-M（赖氨酸到蛋氨酸）显性突变体，可干扰组蛋白甲基化转移酶中SET活性结构与组蛋白对应位点的识别，抑制组蛋白对应位点整体组蛋白甲基化转移酶活性，从而使得相关修饰水平显著下调。
团队通过构建卵母细胞特异性表达H3.3-K4M和H3.3-WT对照转基因小鼠模型实现卵母细胞特异性抑制H3K4甲基化修饰，发现卵母细胞中H3K4甲基化修饰水平下降可导致雌性小鼠不孕，表现为卵泡数量减少、卵母细胞成熟障碍。比较RNA聚合酶II（RNA Polymerase II, Pol II）在生长期卵母细胞中的分布，结果发现H3.3-K4M转基因小鼠生长期卵母细胞中，Pol II在转录起始位点区域富集明显少于H3.3-WT转基因小鼠，表明卵母细胞整体转录活性下降。H3K4me3会拮抗起始性DNA 甲基化转移酶 DNMT3A。团队发现H3.3-K4M卵母细胞中全基因组DNA甲基化增强，导致线粒体动力学调控因子基因（包括Drp1等）的表达下调。卵母细胞中含有丰富的线粒体，线粒体活化和重组在卵母细胞胞质成熟中发挥重要作用。团队发现H3.3-K4M卵母细胞确实存在严重的线粒体异常。此外，来自H3.3-K4M卵母细胞的早期胚胎表现出发育停滞和合子基因组激活异常。
综上所述，该研究揭示小鼠卵母细胞H3K4甲基化水平降低，引起卵母细胞发育潜能下降，最终导致雌性小鼠不孕。团队提出特异性表达H3.3-K4M导致小鼠卵母细胞H3K4甲基化水平降低，卵母细胞转录活性降低，DNA甲基化增加，引起卵母细胞中线粒体功能障碍，导致氧化应激水平上升，诱导卵母细胞及颗粒细胞发生凋亡，最终引起卵泡耗竭提前。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202204794
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