同济大学附属东方医院刘娜团队发现肾纤维化的潜在治疗靶点

近日，同济大学附属东方医院刘娜教授团队在《国际肾脏期刊》（Kidney International）在线发表题为“Ubiquitin-specific protease 11 promotes partial epithelial-to-mesenchymal transition by deubiquitinating the epidermal growth factor receptor during kidney fibrosis”的研究论文。该研究证实泛素特异性蛋白酶11（USP11）与尿酸性肾病诱导的肾脏纤维化密切相关，是延缓尿酸性肾病患者肾功能进展的一个潜在治疗靶点。

在一项慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）回顾性队列研究中证实，尿酸性肾病患者容易发展为肾衰竭或终末期肾病，并最终需要进行肾脏替代治疗。同时，高尿酸血症是慢性肾脏病早期肾功能衰竭的独立危险因素，与CKD的全因死亡率呈J形相关（p=0.007）。因此，开展尿酸性肾病发病机制与防治的深入研究具有重大的科学和社会意义。

该研究首先证明 USP11在多病种的慢性肾脏病患者的肾脏组织中高表达，并与纤维化病变程度呈正相关，而与肾功能呈负相关。在体外细胞实验中，使用尿酸刺激肾小管上皮细胞，可上调USP11表达量，并促进肾小管上皮细胞发生部分上皮-间充质转化（EMT），而基因或药物抑制USP11表达可显著抑制EMT的发生。在体内动物实验中，该研究团队构建了尿酸性肾病（HN）和叶酸（FA）诱导的两个肾脏纤维化动物模型，基因靶向敲除USP11或使用USP11小分子抑制剂米托蒽醌（MTX）干预治疗后，都可显著减轻小鼠肾脏纤维化病变程度并改善肾脏功能。机制研究中，该研究团队发现EGFR是去泛素化酶USP11的底物蛋白，USP11能够直接结合EGFR，并去泛素化稳定EGFR，从而激活EGFR及其下游信号通路，促进肾小管上皮细胞发生部分EMT表型转化，进而引起G2/M细胞周期阻滞，诱导促纤维化和促炎症因子的大量释放，最终促进肾间质纤维化的形成，加重肾功能损伤。


机理模式图（图源自Kidney International ）

临床上，USP11特异性抑制剂米托蒽醌（MTX）是FDA批准的抗癌药物，过去十年一直用于治疗急性骨髓性白血病、激素难治性前列腺癌、乳腺癌和多发性硬化症等。试验中报告的副作用（包括恶心、疲劳和白细胞减少）在接受治疗的患者中略为频繁。与药代动力学和安全性未知的新药不同，MTX可以在肾脏纤维化的临床试验中快速评估，具有很好的前景。

综上，该研究首次报道泛素特异性蛋白酶11在肾脏纤维化中的重要调控作用，USP11有望成为临床治疗慢性肾病患者肾脏纤维化的一个潜在治疗靶点。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.kint.2022.11.027