李子健课题组发文揭示心肌梗死铁死亡调控新机制

近日，北京大学第三医院李子健教授课题组在细胞死亡领域权威期刊Cell Death & Differentiation在线发表题为“Adaptor protein HIP-55-mediated signalosome protects against ferroptosis in myocardial infarction”（《接头蛋白HIP-55介导信号复合体抑制铁死亡保护心肌梗死损伤》）的研究论文。本研究揭示了心肌梗死铁死亡调控新机制，阐明了信号接头蛋白HIP-55作为“分子开关”调控铁死亡这一新型死亡方式与已知的经典细胞存活/死亡通路的对话，为心肌梗死损伤保护提供了新理论和新靶点。

减少心肌梗死时心肌细胞的死亡对于心梗治疗及预后至关重要。铁死亡作为近年来被发现的新型细胞死亡方式，已被证明在众多疾病中发挥重要作用。然而，关于铁死亡的调控机制目前仍处于探索阶段，特别是铁死亡与已知的经典AKT细胞存活/MAPK死亡通路如何对话仍不清楚。

本研究通过系列体内体外研究发现了AKT激酶新的底物：信号接头蛋白HIP-55，并鉴定出AKT磷酸化HIP-55的位点为Ser269及Thr291位点（图1）。同时，此项发现也揭示了与经典AKT底物（激酶、转录因子等）不同的AKT激酶底物新类型--信号接头蛋白，丰富了对于经典AKT信号通路的理解。

图1：HIP-55是AKT激酶新底物

进一步的研究发现HIP-55可以作为分子开关，响应AKT激活，形成AKT/HIP-55/14-3-3τ/MAP4K1信号复合体，抑制MAP4K1激酶活性、MAPK/JNK死亡通路的激活及下游GPX4依赖的铁死亡，进而发挥心梗保护作用（图2: 模式图）。

图2：HIP-55信号复合体在心肌梗死铁死亡中的作用

北京大学第三医院博士后姜允奇和研究生乔钰慧为文章的共同第一作者，李子健为通讯作者。该成果得到了国家自然科学基金重大研究计划、国家自然科学基金重点国际合作项目、国家自然科学基金重点区域联合项目、北大-清华生命科学联合中心等项目的资助。