李于研究组发现调控星状细胞激活与非酒精性脂肪性肝炎的新机制

　　2023年1月3日，国际学术期刊Hepatology在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所李于研究组的最新研究成果“Intrahepatic osteopontin signaling by CREBZF defines a checkpoint for steatosis-to-NASH progression”，该研究发现了CREB/ATF碱性亮氨酸拉链转录因子CREBZF在调控非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中的作用机制，为探索“肝细胞-星状细胞”对话的调控机制及临床非酒精性脂肪性肝炎的治疗提供了新思路与策略。
　　非酒精脂肪性肝病目前已成为全球最为普遍的慢性肝脏疾病，患者中约有25%将进展为NASH。NASH是非酒精性脂肪性肝病的严重类型，患者除肝脏脂质沉积外，同时伴有肝脏炎症损伤或纤维化病变。NASH是导致肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的潜在致死性疾病。但是，目前NASH的具体发病机制依然不明确，且临床上尚无有效的治疗药物。
　　最近，李于研究员课题组发现CREBZF在调控胰岛素诱导的肝脏脂质合成代谢，以及肝损伤或肝切除诱导的肝脏组织再生方面发挥重要作用（Zhang F, et al, Hepatology 2018; Hu Z, et al, Hepatology 2020, Cui A, et al, Diabetes 2021），但是CREBZF对NASH的作用尚未可知。为了探究CREBZF在NASH的潜在作用，研究人员利用CREBZF肝细胞特异性敲除小鼠，通过构建高脂高果糖高胆固醇饲料饲喂的NASH小鼠模型，发现CREBZF肝细胞特异性敲除可显著缓解肝脏炎症反应与纤维化病变，证实CREBZF在调控NASH发生发展过程中起重要作用。研究人员通过肝脏转录组测序（scRNA-seq、Bulk RNA-seq），联合细胞共培养实验，发现CREBZF通过促进肝细胞中细胞外基质蛋白OPN（osteopontin，骨桥蛋白）的表达与分泌，加速肝星状细胞的激活。对CREBZF肝细胞特异性敲除小鼠的肝脏回补OPN，可以加速肝星状细胞活化与肝脏纤维化病变。此外，研究人员利用MicroRNA测序，发现CREBZF通过抑制肝细胞miR-6964-3p转录，进而靶向增加OPN mRNA表达。在临床NASH肝脏样本中，CREBZF与OPN均在肝细胞中受到诱导激活，提示该调控机制对NASH诊断与治疗具有潜在临床意义。
　　该研究揭示了转录因子CREBZF通过负调控miR-6964-3p，增加OPN蛋白表达与分泌，进而加重肝纤维化与NASH的分子机制。CREBZF可能是调节肝星状细胞激活与肝纤维化的关键检查点，CREBZF-OPN途径激活可能是加重NASH病理学进展的重要诱因。同时，该研究表明抑制肝脏CREBZF可能是逆转肝纤维化与NASH发病的新策略。
　　中国科学院上海营养与健康研究所李于研究员、崔奥媛副研究员、西南医科大学附属医院徐勇教授为本论文通讯作者，中国科学院上海营养与健康研究所马风光博士为本论文第一作者。该研究得到国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、中国博士后科学基金、泸州市人民政府-西南医科大学科技战略合作项目基金的支持，同时得到中国科学院上海营养与健康研究所公共技术中心的支持。
　　研究论文链接：https://journals.lww.com/hep/Abstract/9900/Intrahepatic_osteopontin_signaling_by_CREBZF.247.aspx
　　
肝脏CREBZF作为调节肝纤维化检查点和NASH进展的模式图

　　在NASH进展过程中，肝细胞CREBZF的过度激活通过抑制miR-6964-3p来增加促纤维生成因子OPN的表达和分泌，从而加速肝星状细胞活化及肝纤维化。靶向CREBZF可能是治疗NAFLD和NASH发病过程中脂质沉积和胶原沉积两个关键病理阶段的理想策略。