近日，我所分子反应动力学国家重点实验室分子模拟与设计研究组（1106组）李国辉研究员团队与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（上海生物化学与细胞生物学研究所）杨巍维研究员团队、广州大学王雄军教授、复旦大学附属中山医院李全林教授等合作，揭示了代谢酶果糖1,6-二磷酸酶1（FBP1）能够行使蛋白磷酸酶的功能，并证明了FBP1介导的IκBα去磷酸化在结直肠癌发生中起到关键作用。
有研究表明，磷酸化可溶性代谢物的代谢酶，也可以作为蛋白质激酶磷酸化各种蛋白质底物，进而调节细胞周期、细胞凋亡和许多其他的细胞过程。合作团队针对这一研究现象，拟先通过理论计算挖掘可作为蛋白质去磷酸化的代谢物磷酸酶。李国辉团队通过分子对接和分子动力学（MD）模拟对57种代谢物磷酸酶进行了高通量筛选，发现糖异生途径中的催化果糖1,6-二磷酸（F-1,6-BP）水解为果糖6-磷酸（F-6-P）的关键代谢酶FBP1，可作为蛋白质磷酸酶。鉴于此，实验合作团队进一步通过磷酸化蛋白质组学分析，确定了IκBα是FBP1去磷酸化的蛋白底物。研究发现，FBP1第213位天冬酰胺（N213）直接与IκBα相互作用并去磷酸化IκBα第32/36位丝氨酸（S32/36），从而抑制NF-κB信号的激活。量子化学计算结果显示，FBP1介导的IκBα去磷酸化的催化机制与F-1,6-BP去磷酸化类似， IκBα去磷酸化的能垒高于其底物。
该工作不仅揭示了代谢酶FBP1能够行使蛋白磷酸酶的功能，明确了IκBα是FBP1去磷酸化的蛋白质底物，并确立了FBP1介导的IκBα去磷酸化在结直肠肿瘤发生中的关键作用及其机制。
相关研究以“Fructose-1,6-bisphosphatase 1 dephosphorylates IκBα and suppresses colorectal tumorigenesis”为题，于近日发表在《细胞研究》（Cell Research）上。该工作的第一作者是分子细胞卓越中心朱文成博士、我所楚慧郢副研究员、分子细胞卓越中心张亚娟副研究员、上海长海医院罗天航主任医师、广州大学喻华博士。以上工作得到了中科院B类先导专项“生物大分子复合体结构与功能的跨尺度研究”、国家自然科学基金等项目的支持。
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