黄勋研究组发现seipin缺失造成脂肪代谢障碍症的新机制

　　II型脂肪代谢障碍症是由BSCL2/seipin基因突变导致的，是所有脂肪代谢障碍症中最严重的一种类型，病人几乎失去所有的皮下脂肪组织。Seipin是一个内质网蛋白，在脂滴稳态和脂质储存的调控中发挥重要的作用。在seipin缺失的条件下，失调的脂滴生成会导致细胞中出现异常的超大尺寸脂滴。这种超大脂滴之前也被报道出现在磷脂酰胆碱（PC）缺乏的细胞中。除了细胞层面的脂滴缺陷，seipin缺失还会造成很多生理紊乱，如脂肪肝、糖尿病、智力障碍和精子异常。目前尚不清楚这些生理紊乱是否全部由脂滴缺陷引起或由其它机制导致。 

　　2022年，中国科学院遗传与发育生物学研究所黄勋研究组在Life Metabolism上在线发表题为Reduced phosphatidylcholine synthesis suppresses the embryonic lethality of seipin deficiency的研究论文。该研究发现“维生素B12-一碳代谢-PC”通路的缺乏一方面缓解线虫seipin缺失突变造成的胚胎死亡表型，另一方面反而加重了该突变造成的脂滴缺陷。这项发现表明一些seipin缺失导致的生理异常可能不是由其诱导的脂滴缺陷导致的。 

　　线虫seip-1突变体同时表现出脂滴缺陷和胚胎死亡。为了研究seip-1如何调控线虫的胚胎发生，研究人员首先利用全基因组的遗传诱变筛选找到了2个seip-1突变体胚胎致死的抑制子基因（图1）。其中一个是转录因子nhr-114，另一个是spin-4，其编码一个假定的主要促进家族转运蛋白。这两个抑制子都调控“B12-一碳代谢-PC”通路。这些结果表明nhr-114和spin-4的突变通过降低PC抑制seip-1突变体的胚胎死亡。与此结论一致的是，PC合成限速酶pcyt-1的突变也抑制seip-1突变体的胚胎死亡。
 

图1：遗传诱变筛选出两个seip-1突变体胚胎死亡的抑制子 

　　为了探索PC缺乏抑制seip-1突变体的胚胎死亡的作用机制，研究人员检查了seip-1与一组磷脂翻转酶和磷脂促翻转酶之间的遗传互作。这些酶可以通过调控双层磷脂的构成影响膜系统的稳态。有趣的是，敲降一个内质网的磷脂促翻转酶EPG-3，即人VMP1在线虫中的同源蛋白，不仅能抑制seip-1突变体的胚胎死亡，也可以与抑制子基因突变一起进一步提高抑制效果（图2）。这些结果表明内质网的磷脂稳态对seip-1突变体的胚胎发育十分重要。 


图2：epg-3和抑制子协同调控seip-1突变体的胚胎死亡 

　　为了解释seipin在介导脂滴稳态与生理平衡过程中所发挥功能之间的关系，研究人员接下来检查了PC缺乏对seip-1突变体中脂滴稳态的影响。令人惊讶的是，PC缺乏进一步增加了seip-1突变体中超大脂滴的数目（图3）。结合上文的发现，PC缺乏一方面缓解seip-1突变体的胚胎死亡表型，另一方面却加重其脂滴缺陷表型。这些结果表明seipin可能通过不同的机制分别调控胚胎发生和脂滴稳态。 


图3：胚胎死亡抑制子突变反而增加seip-1突变体的超大脂滴数目 

　　PC缺乏可以抑制seipin缺失导致的生理表型是十分出乎意料的，因为二者都会造成相似的脂滴缺陷表型。这项研究提示了一个新的针对II型脂肪代谢障碍症的可能疗法，即抑制PC的合成或者VMP1的活性。除此之外，这项研究也强调出区分疾病的细胞表型和生理表型的重要性。该项工作得到了国家自然基金委和科技部项目的资助。