营养与健康所谢东研究组揭示ARID2调控肝脏脂质稳态的新机制

　　2022年11月17日，国际学术期刊Cell Death & Differentiation在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所谢东研究组题为“ARID2 mitigates hepatic steatosis via promoting the ubiquitination of JAK2” 的研究成果。该研究揭示了ARID2在NAFLD发生发展中的重要作用，并为ARID2缺失的NAFLD患者提供了有潜力的治疗策略。

　　非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）近年来逐步成为人类健康的重要威胁。肝脏脂肪变性则是NAFLD的主要标志，表现为肝脏细胞内的甘油三酯（TG）聚集。如今，肥胖和糖尿病导致世界范围内NAFLD盛行，严重的NAFLD会引发非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化、肝衰竭甚至肝细胞癌，从而增加肝脏相关疾病的死亡率。但是，由于NAFLD复杂的致病机理，如今尚未有有效的治疗策略。据报道，遗传因素在NAFLD进程中发挥着重要的作用。因此，找到影响NAFLD的关键基因并揭示它的功能对于治疗NAFLD至关重要。

　　ARID2是染色质重塑复合物SWI/SNF的亚基之一，参与了多种重要的生物学进程。SWI/SNF复合物能够重塑核小体并结合到特定的DNA区域，通过影响表观遗传修饰调控基因表达。近年来，越来越多的证据表明SWI/SNF复合物的亚基在代谢稳态的维护中起着重要的作用。例如，BAF60a被认为是一个重要的肝脏脂质代谢的调控因子。此外，在小鼠中Arid1a的缺失会引起脂质生成及氧化相关基因的表观遗传失调，进而引发NAFLD。然而，ARID2在NAFLD发生发展中的作用尚不清楚。

　　该研究发现，Arid2肝脏特异性敲除的小鼠在正常饮食下7个月时会自发产生肝脏脂肪变性，高脂饮食则会加剧这一进程。研究人员进一步探索了其中的机理并揭示ARID2通过负调控JAK2-STAT5-PPARγ影响了肝脏脂质代谢。机制研究发现，ARID2通过上调E3连接酶NEDD4L的转录从而促进JAK2的泛素化。ARID2招募CARM1到NEDD4L的启动子区域，增加该区域组蛋白H3第17位精氨酸的不对称双甲基化（H3R17me2a）从而促进其转录。此外，在Arid2肝脏特异性敲除的小鼠中，JAK2的抑制剂Fedratinib能够有效的缓解高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性。在商业购得的NAFLD病人的肝脏样本中，研究人员检测到了较低的ARID2蛋白水平并且验证了ARID2与JAK2的负相关性。综上所述，该研究揭示了ARID2在维护肝脏脂质稳态中的重要作用，并为ARID2缺失的NAFLD患者提供了有效的治疗策略参考。

　　中国科学院上海营养与健康研究所博士毕业生曹慧君为文章的第一作者，中国科学院上海营养与健康研究所李晶晶副研究员和谢东研究员为本文的通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金委和中国科学院的经费支持，同时也得到了中国科学院上海营养与健康研究所公共技术平台和动物平台的支持。



图. ARID2维护肝脏脂质稳态的机制示意图

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41418-022-01090-0