甲状腺激素通过胆汁酸促进GLP-1分泌从而调控血糖稳态的新机制

　　2022年10月27日，中国科学院上海营养与健康研究所应浩课题组在Nature Communications期刊在线发表了标题为“Hepatic thyroid hormone signalling modulates glucose homeostasis through the regulation of GLP-1 production via bile acid-mediated FXR antagonism”的研究论文。该研究发现了甲状腺激素能够通过GLP-1与血糖稳态建立联系。激活肝脏甲状腺激素信号通路具有促胰岛素分泌和降低血糖的作用，作用方式为通过抑制CYP8B1的表达而改变胆汁酸的组成，增加了具有FXR拮抗作用的non-12α-羟基胆汁酸的水平，从而通过抑制肠道FXR信号通路来增加GLP-1的产生，揭示了以肝脏为靶点的TRβ激动剂在未来具有治疗2型糖尿病的可行性。

　　2型糖尿病（T2DM）是一种复杂的内分泌和代谢疾病，遗传和环境因素相互作用表现为异质性的病理特征，并伴随不同程度的胰岛素抵抗及其他内分泌紊乱。高血糖是T2DM的基本特征，因此达到正常的血糖水平成为T2DM治疗的主要目标。胰高血糖素样肽-1（glucagon -like peptide 1, GLP-1）是一种肠道激素，在调节血糖、以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胃排空和摄食等方面发挥重要作用。近年来GLP-1类似物以及防止GLP-1降解的药物现已用于治疗T2DM，因此，深入探究GLP-1内源性释放机制以及对葡萄糖稳态的调控机制将有助于为T2DM的诊断和治疗提供新的理论依据和作用靶点。

　　甲状腺激素（TH）的主要活性形式包括T3和T4,其中T3的活性最强，其生物学功能主要由TH受体（TR）介导。TR 属于核受体超家族中的一员，是配体（T3）依赖的转录因子，有α和β两种亚型，其中TRα在心脏、骨骼、肌肉和脂肪等组织中表达较高，而TRβ则主要表达在肝脏、肾脏、垂体等组织中。甲状腺对糖代谢具有显著的影响，但由于甲状腺激素在不同组织中对葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的作用可能会对机体的血糖水平产生不同的影响，其潜在的作用机制尚不确定。

　　该研究发现，甲状腺激素（TH）的活性形式-三碘甲状腺原氨酸（T3），可以显著促进GLP-1和胰岛素的分泌，从而改善了甲减模型小鼠的血糖稳态。利用GLP-1受体拮抗剂能够抑制T3促进胰岛素分泌和降低血糖的作用，说明T3对于血糖稳态的调控依赖于GLP-1。该研究进一步利用肝脏组织特异性敲除甲状腺激素受体β（TRβ）的转基因小鼠模型以及靶向肝脏的TRβ选择性激动剂，发现肝脏TRβ介导的TH信号通路对于T3调控GLP-1和胰岛素的分泌以及T3降低血糖的作用都是不可或缺的。同样，在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，靶向肝脏的TRβ选择性激动剂同样能够提高胰岛素和GLP-1的水平并降低血糖。在分子机制方面，T3通过抑制肝脏CYP8B1的表达水平改变了胆汁酸的组成，并且增加了具有法尼醇X受体（FXR）拮抗作用的胆汁酸的比例，从而抑制了肠道FXR信号通路，最终促进了GLP-1和胰岛素的分泌。该研究还发现在甲状腺功能正常的人群当中，T3水平无论是与GLP-1水平还是与具有FXR拮抗作用的胆汁酸的水平之间均具有生理学相关性。研究表明甲状腺激素对于维持血糖稳态的重要性，揭示了肝脏TH-TRβ信号通路通过胆汁酸介导的FXR拮抗作用调控GLP-1产生的新机制，通过本研究将为T2DM及其相关代谢疾病的新疗法的开发奠定理论基础。


图注：肝脏甲状腺激素信号通路在调控血糖稳态中的作用

　　中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生颜莹为该论文的第一作者，中科院上海营养与健康研究所应浩研究员和复旦大学附属医院中山医院蒋晶晶副主任医师为本文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委员会及糖脂代谢的时空网络调控重大研究计划重点项目的支持，同时也得到了北京大学基础医学院姜长涛研究员、天津医科大学房中则教授、上海药物所谢岑研究员和上海交通大学医学院附属瑞金医院王计秋研究员的帮助和中国科学院上海营养与健康研究所公共技术平台和动物平台的支持。

　　原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-34258-w