武汉病毒所发现ac4C调控EV71复制的重要功能

       近日，中国科学院武汉病毒研究所关武祥研究员团队在国际学术期刊Nucleic Acids Research上发表了题为“N4-acetylcytidine regulates the replication and pathogenicity of enterovirus 71”的研究论文，报道了细胞质内复制的RNA病毒基因组中N4-acetylcytidine（ac4C）修饰的功能，揭示了ac4C通过调节内部核糖体进入位点（IRES）的功能调控病毒RNA翻译及稳定性的新机制，对研究病毒与宿主在表观遗传层面的相互作用具有重要意义。

       化学修饰在RNA代谢及功能中发挥重要作用，是表观遗传研究领域的热点。甲基化修饰（如m6A、m5C和Nm等）已被证实在病毒感染过程中发挥重要作用，但对于真核生物mRNA中唯一已知的乙酰化修饰—ac4C，目前所知甚少。通过质谱，科学家发现ZIKV、DENV、HCV、PV和HIV-1等几种RNA病毒基因组中存在ac4C修饰，但ac4C调控病毒复制的分子机制还不清楚。

       针对这一重要科学问题，该团队以经典RNA病毒EV71为对象进行了深入探索。研究发现EV71通过改变宿主乙酰转移酶NAT10的细胞定位及表达水平，促使自身5'非翻译区中的IRES区域形成ac4C修饰，而这些ac4C修饰促使病毒进行更为有效的复制。进一步研究发现ac4C通过促进IRES与PCBP2的结合增强病毒RNA翻译进而提高RNA的稳定性。另外，ac4C还可增强病毒 RNA与3D蛋白的结合能力及病毒在小鼠中的致病性。该研究不仅揭示了ac4C调控病毒感染的分子机制，同时为RNA病毒的防治提供了新的思路和可能的药物靶标。

       武汉病毒所关武祥研究员、深圳大学胡章立教授和深圳市南山区疾病预防控制中心袁建辉教授为论文共同通讯作者，武汉病毒所博士后郝好杰为论文第一作者。该研究得到了国家自然科学基金（31970168和32000114）、中国博士后科学基金（2020M672778）、湖北省重点研发计划（2021BCD004）和湖北省科技重大专项（2021ACB004）的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1093/nar/gkac675


图1. ac4C位点突变抑制病毒复制