异戊二烯二磷酸形成的短链（C10-C25）萜烯的生物合成根本不同。
2022年6月1日，武汉大学刘天罡，波恩大学Jeroen S. Dickschat及东京大学Ikuro Abe共同通讯（陶慧，Lukas Lauterbach，卞光凯，陈蓉博士，侯安伟及Takahiro Mori为共同第一作者）在Nature 在线发表题为“Discovery of non-squalene triterpenes”的研究论文，该研究对两种真菌嵌合 I 类 TrTS：Talaromyces verruculosus talaropentaene 合酶 (TvTS) 和 Macrophomina phaseolina macrophomene 合酶 (MpMS) 进行了表征。两种酶都使用二甲基烯丙基二磷酸和异戊烯二磷酸或六戊二烯二磷酸作为底物，它们代表了非角鲨烯依赖性三萜生物合成的第一个例子。
在同位素标记实验中研究了 TvTS 和 MpMS 的环化机制及其产物的绝对构型。 TvTS 和全长 MpMS 的萜烯环化酶结构域的结构分析提供了对其催化机制的详细见解。该研究开发了一个基于 AlphaFold2 的筛选平台来挖掘第三种 TrTS，即炭疽菌胶萜醇合酶 (CgCS)。总之，该研究结果确定了三萜生物合成的新酶促机制，并增强了对自然界中萜生物合成的理解。该研究颠覆了长期以来陆续揭示的“所有三萜化合物都是以角鲨烯为唯一起始单元合成”的固有认知。
三萜类化合物是一大类天然产物，具有来自所有生命王国的广泛生物活性。它们的生物合成始于角鲨烯合酶将法呢基二磷酸 (FPP) 二聚化为角鲨烯。环化由 TrTS 催化，例如角鲨烯藿香环化酶 (SHC)，产生五环藿香，藿香的前体。氧化成 (S)-2,3-环氧角鲨烯后，羊毛甾醇合酶 (LS) 促进羊毛甾醇的生物合成，羊毛甾醇是类固醇和皂苷的前体。这些酶被归类为具有保守 DXDD 基序的 II 类萜烯合酶 (TS)，用于通过质子化激活底物。
相比之下，I 类 TS 具有两个保守的 DDXX(D/E) 和 NSE/DTE 基序，用于结合 (Mg2+)3 簇，而后者又结合底物的二磷酸盐。与二磷酸盐感应器合作，一个保守的精氨酸与二磷酸盐形成氢桥，螺旋上的一个效应残基破坏了 Mg2+ 的路易斯酸度，通过二磷酸盐的提取导致底物电离。已知许多 I 类 TS 的例子，它们将链长在 C10 和 C25 之间的底物转化为通常的（多）环萜烯。
三萜生物合成（图源自Nature ）
相比之下，六异戊二烯二磷酸 (HexPP; C30) 到三萜的 I 类环化是未知的，尽管 HexPP 在自然界中广泛分布，是酵母中泛醌 (Q6) 和海绵中高生物活性类二萜的前体。含有异戊二烯基转移酶 (PT) 和萜烯环化酶 (TC) 结构域 (PTTC) 的双功能酶最近引起了人们的关注。它们的 PT 结构域将二甲基烯丙基二磷酸 (DMAPP) 和异戊烯二磷酸 (IPP) 转化为聚异戊二烯二磷酸，而 TC 结构域则环化为二萜和酯萜。到目前为止，还没有这种酶可以产生三萜。在这里，该研究描述了嵌合真菌 I 类 TrTS 的发现，用于将 HexPP 生产和转化为三萜。
不得不提，这一发现几乎是由武汉大学的团队偶然找到的，他们正在从事基因组挖掘以寻找新的天然产物，并不一定在寻找三萜，但他们发现了广泛分布在真菌中的新基因。该研究对两种真菌嵌合 I 类 TrTS：Talaromyces verruculosus talaropentaene 合酶 (TvTS) 和 Macrophomina phaseolina macrophomene 合酶 (MpMS) 进行了表征。两种酶都使用二甲基烯丙基二磷酸和异戊烯二磷酸或六戊二烯二磷酸作为底物，它们代表了非角鲨烯依赖性三萜生物合成的第一个例子。
在同位素标记实验中研究了 TvTS 和 MpMS 的环化机制及其产物的绝对构型。 TvTS 和全长 MpMS 的萜烯环化酶结构域的结构分析提供了对其催化机制的详细见解。该研究开发了一个基于 AlphaFold2 的筛选平台来挖掘第三种 TrTS，即炭疽菌胶萜醇合酶 (CgCS)。总之，该研究结果确定了三萜生物合成的新酶促机制，并增强了对自然界中萜生物合成的理解。该研究颠覆了长期以来陆续揭示的“所有三萜化合物都是以角鲨烯为唯一起始单元合成”的固有认知。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04773-3
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