声动力治疗方法是利用超声引发声敏剂产生活性氧物种（ROS）来杀伤肿瘤细胞，与光动力治疗方法相比具有更深的组织穿透深度，更有利于深层肿瘤的治疗。然而，由于目前报道的大部分声敏剂在超声作用下产生的ROS效率不够高，单一的声动力治疗难以完全抑制肿瘤的生长。通过将声动力治疗与光动力治疗以及免疫治疗联合使用，一方面可以结合超声和光共同作用敏化剂以提高ROS产率来杀死更多的肿瘤细胞，另一方面可以诱发肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡(ICD)，并克服肿瘤组织的免疫抑制环境，从而可以更有效杀伤原发肿瘤细胞，抑制肿瘤的复发和转移，提高疗效。然而，如何构建肿瘤特异性作用的敏化剂以产生声动力、光动力和免疫联合治疗效果仍面临挑战。
近日，南京大学化学化工学院叶德举课题组与中国科学院上海药物研究所柳红课题组合作，通过利用分子共组装与可控解自组装策略，构建了肿瘤靶向、激活的有机纳米敏化剂 (1-NPs)，应用于近红外荧光和磁共振双模态成像指导的原位乳腺和脑肿瘤的声动力-光动力-免疫联合治疗。相关成果以“Smart Nanosensitizers for Activatable Sono-Photodynamic Immunotherapy of Tumors by Redox-Controlled Disassembly”为题发表在国际知名学术期刊Angewandte Chemie International Edition上。
图1.GSH可激活探针1-NPs对肿瘤的超声-光动力免疫治疗原理示意图
研究团队首先合成并筛选了Zn2+、Cu2+、Mn2+和Fe2+四种金属离子络合的脱镁叶绿酸（PPA），发现Zn2+络合的脱镁叶绿酸（Zn-PPA）相比于PPA本身或其它金属离子络合的PPA在超声和671-nm激光照射下具有更高的活性氧（ROS）产生效率，可以作为优异的敏化剂用于声动力与光动力联合治疗。基于此，研究团队进一步合成了αvβ3整合素靶向、谷胱甘肽激活的顺磁性敏化剂1-Zn-PPA和IDO1抑制剂（NLG919）前药分子1-NLG。通过优化合1-Zn-PPA和1-NLG的摩尔比例（1/1.1），这两个两亲性小分子化合物能在水溶液中共组装形成单分散的纳米敏化剂 1-NPs。一方面，1-NPs中含有大量的cRGD靶向基团和顺磁性Gd3+-DOTA，能主动靶向肿瘤并具有较高的纵向弛豫性（r1），在肿瘤中产生增强的T1-加权磁共振成像信号用于深层肿瘤（如原位脑肿瘤）灶成像；另一方面，1-NPs中含有二硫键，可以被肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽还原切断，发生快速解自组装，释放出小分子化合物Zn-PPA-SH 和NLG919原药；原位生成的Zn PPA-SH分子进一步与肿瘤细胞内高浓度白蛋白结合，“打开”其近红外荧光信号，并恢复其声动力和光动力功能，而释放的NLG919能抑制IDO1活性（图1）。
当1-NPs通过尾静脉注射荷瘤（原位乳腺癌和原位脑胶质瘤）小鼠体内，借助其表面存在的高密度cRGD分子的主动靶向作用，能主动递送并高效蓄积到肿瘤细胞中，并在胞内谷胱甘肽的还原作用下，发生解组装，产生显著增强的近红外荧光和磁共振信号双模态成像信号；接着，研究人员利用较低剂量的超声和671-nm激光照射肿瘤组织，产生大量的ROS杀伤肿瘤细胞并引发ICD效应；同时，释放的NLG919可以有效地抑制IDO1活性，下调肿瘤组织中的调节性T细胞（Tregs），降低肿瘤组织中的免疫抑制环境，从而起到肿瘤免疫增效的作用。因此，1-NPs一方面通过分子共组装来精确调控纳米探针的化学组份，实现在肿瘤区域的富集和深层肿瘤（如原位脑胶质瘤）的磁共振成像，另一方面通过胞内谷胱甘肽触发的解自组装激活敏化剂（Zn-PPA-SH）、同时释放NLG919，实现肿瘤细胞特异性的声动力、光动力和免疫联合治疗。结果显示，1-NPs可以有效延缓原位 4T1 乳腺肿瘤和原位 GL261脑胶质瘤的生长，抑制肿瘤转移和复发，从而显著延长荷瘤小鼠的生存期（图2和3）。
本研究设计的分子共组装和可控解组装策略有望作为一种构建肿瘤细胞靶向、激活式的有机纳米增敏剂的通用平台，应用于其他肿瘤的多模态成像和多模式联合治疗。
图2. 1-NPs应用于近红外荧光和磁共振双模态成像引导的原位4T1肿瘤联合治疗
图3. 1-NPs应用于近红外荧光和磁共振双模态成像引导的原位GL261脑胶质瘤联合治疗
上海药物所和中国药科大学联合培养博士研究生刘玲君、南京大学博士研究生张俊雅、南京大学博士后安瑞冰为文章的共同第一作者。南京大学叶德举教授和上海药物所柳红研究员为共同通讯作者。该研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中央高校基本科研业务费、南京大学卓越计划、南京大学生命分析化学国家重点实验室等项目的资助。
全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202217055
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