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“小鼠寻药,终获成功” ,清华大学丁胜团队发表最新研究成果

2022-06-23

6月21日,丁胜团队的研究成果——《采用小分子鸡尾酒组合诱导小鼠全能干细胞》在国际顶级学术期刊《自然》(Nature)杂志上发表。

清华大学药学院丁胜团队站在前人的肩上,以哺乳动物小鼠为主要研究对象,经过六年多攻关为再生领域“寻药”,首次发现全能干细胞的体外定向诱导及其稳定培养的“神奇药水”。在未来,不止像小说中孙悟空身上的毫毛,动物身上的血液、皮肤等任何一处体细胞,都能通过重新编程为多能干细胞,进而“用药”后成为能够独立形成生命的全能干细胞。


                           清华大学药学院丁胜团队研究成果主要参与者合影

丁胜团队将研究的重点聚焦在三个方面:无需生殖细胞参与、解决多能干细胞在什么条件下可以逆转为具有独立产生生命个体能力的全能干细胞、逆转后的全能干细胞可稳定培养且能自我复制。

在哺乳动物中,全能性是指一个或一类细胞具有发育成胚内和胚外组织的所有分化细胞,并进而形成一个有机体的能力。以小鼠为例,只有受精卵及二细胞期卵裂球才具有真正的全能性。迄今为止,哺乳动物生命的产生只能依赖于生殖细胞,通过精卵结合、克隆技术等方式产生。丁胜团队的研究无需生殖细胞的参与,可以将小鼠身上的任何一个体细胞逆转到与二细胞胚胎相似的阶段。

这个逆转过程,少不了会“72变”的干细胞参与。根据干细胞的发育等级和分化能力,从高到低可以分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。全能干细胞能最终发育成完整个体以及胚外组织,例如受精卵及二细胞期胚胎;多能干细胞具有无限增殖和多向分化潜能,例如胚胎干细胞;单能干细胞,仅具有分化为有限的几种密切相关的细胞类型,如造血干细胞等。

从体细胞逆转为多能干细胞,已经有相对丰富的科研成果。例如,2006年,日本科学家山中伸弥带领团队发明了诱导表皮细胞使之变身为多能干细胞的方法,并因此获得了2012年的诺贝尔生理或医学奖。然而,除全能干细胞,没有任何其他干细胞有可能独立形成生命。如何让多能干细胞再升级,是生命科学领域待突破的新问题。

经过黑暗里的摸索,2020年,丁胜带领团队发现了三种化学小分子的组合可以将小鼠多能干细胞诱导成具有全能特性的细胞。由于三种化学小分子的组合与调制鸡尾酒有异曲同工之妙,大家将这种分子组合称为“TAW鸡尾酒药物组合”。“TAW中的每个字母代表一个已知的可调节特定细胞命运的分子,但直至这项研究才发现它们诱导全能干细胞的联合作用。”丁胜表示。

大胆假设,严谨求证。寻到“TAW鸡尾酒药物组合”后,2021年丁胜带领大家进行了反复的验证。确认TAW细胞是否具有真正的全能性,有一些要素需要考量:在全能干细胞中特异表达的关键基因被激活、与多能干细胞相关的基因处于沉默状态、在表观遗传组等方面与体内的全能干细胞高度相似、可以分化成胚内和胚外谱系等。
经过验证,团队发现加入“神奇药水”诱导后的细胞,数百个关键基因被开启。这些基因通常在全能干细胞中被发现,并被该领域的其他研究学者认定为确定全能性的标准。同时,与多能干细胞相关的基因处于沉默状态。团队还在体外测试了TAW诱导后的细胞的分化潜力,并将其注射到小鼠早期胚胎中以观察其体内的分化潜力。他们发现,这些细胞不仅在培养皿中表现出具备真正的全能干细胞的特点,而且在体内还分化成胚内和胚外谱系,具备发育成胎儿和卵黄囊、胎盘的潜力。

此外,作为非常善变的干细胞,小鼠的全能干细胞在自然状态下是瞬时、不可逆转的,会迅速向下分裂、分化、发育。“TAW鸡尾酒药物组合”的重要功能之一,是将全能干细胞“捕获”,使其在体外可以自我复制的同时,维持其全能性状态。


     从mESC 到 ciTotiSC 的化学定向诱导(OCT4绿色标记的是多能干细胞,MERVL红色标记的是全能干细胞)
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