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重大突破!中国科大揭示人类疱疹病毒基因组包装关键机制

2019-06-03

近日,《自然》杂志刊发了中国科大合肥微尺度物质科学国家研究中心、生命科学学院刘云涛博士、毕国强教授与合作者的研究论文,该工作利用冷冻电镜首次解析了人类疱疹病毒基因组包装的关键机制以及病毒的DNA基因组结构,有助于预防和控制疱疹病毒引发的多种疾病,并可望改造疱疹病毒用于靶向治疗。


人类I型单纯疱疹病毒(HSV-1)DNA通道蛋白的原子分辨率三维结构 

疱疹病毒是一类在自然界广泛存在的病毒,在感染人体后能够引发多种疾病,包括带状疱疹、出生缺陷、多种免疫系统疾病以及癌症。疱疹病毒包括囊膜、中间体蛋白层、核衣壳和基因组四层结构,其中核衣壳通常被视为一个正二十面体,其上有一个独特的DNA通道,是病毒基因组进出的地方。由于缺乏病毒基因组和衣壳DNA通道的高分辨结构,人们对于病毒粒子的基因组包装过程知之甚少。

在疱疹病毒生命周期中,最关键的过程之一就是将DNA剪切酶“召集”到衣壳独特的DNA 通道上,识别、包装和切割双链DNA,最终产生含有基因组的病毒粒子。当病毒基因组在病毒衣壳内装满后,会发出某种信号,从而切除冗余的DNA以完成组装。研究人员建立了一套特殊算法,利用冷冻电镜获得了疱疹病毒衣壳上DNA通道的原子分辨率结构以及大部分基因组的高分辨率三维结构,发现病毒基因组具有左手超螺旋的缠绕方式和一个无序核心,并且揭示了病毒基因组包装信号的传导方式和基因组如何通过衣壳DNA通道。

上图:基于连续局部分类和对称性释放的高分辨冷冻电镜三维重构方法。下图:完整人类单纯疱疹病毒(HSV-1)的DNA通道蛋白和DNA基因组高分辨三维结构。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1248-6

这一工作,展示了疱症病毒完整的非对称结构,获得了第一个真核生物病毒的DNA通道原子模型,也是第一次探测到DNA在通道里的扭曲状态。审稿人评论说,“作者采用最前沿的局部分类方法对疱疹病毒结构的完美解析,堪称高分辨冷冻电镜三维重建的匠心力作。”

通过理解疱疹病毒DNA转运和基因组包装信号获取和传递的基本规则,一方面,有望针对性用于疱疹病毒引起的疾病的预防和控制;另一方面,这些发现有助于对疱疹病毒进行改造,使其成为更实用的载体工具,并用于肿瘤靶向治疗或大脑神经环路示踪等。

这是中国科大合肥微尺度国家研究中心集成影像中心的又一里程碑式成果。集成影像中心是合肥微尺度物质科学国家研究中心与生命科学学院为推进交叉学科发展而建设的创新研究与公共技术平台,由毕国强教授与中国科大81级校友周正洪博士共同负责筹建与运行管理,初期由两位教授联合培养的博士生张小康(现为浙江大学冷冻电镜中心副教授)具体负责规划和建设,中心于2009年开始建设,2010年底正式投入运行。


历经近十年发展,集成影像中心率先在国内建立了完善的多尺度、多模态显微成像的技术方法与平台,并培养了多位掌握前沿交叉学科技术的青年科学家。近年来,特别是近两年来已发表十多篇高水平研究论文,在高分辨冷冻电镜、冷冻电镜断层重构原位成像、光电关联显微成像、光学超分辨活细胞成像、跨尺度荧光显微三维重构成像等前沿技术的发展达到了国际领先或一流水平,并在应用前沿显微成像技术解析生物大分子高分辨结构、神经突触超微结构与全脑功能图谱等方面取得了一系列重要突破。

集成影像中心经过多年的发展与探索,成为集前沿显微成像技术发展与应用、人才培养和公共技术支撑为一体的创新研究与前沿技术平台。
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