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林兆宇/高翔团队发现矽肺病的新致病机制及其治疗靶点
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分类:  创建于:2022-12-07 被查看:1276次
长期吸入二氧化硅晶体会导致矽肺病,这是矿工中普遍存在的一种职业病。矽肺病的主要特点是肺部炎症、肺部纤维化、结节性病变并且最终发展为肺癌。但由于对其发病的分子机制不清楚,目前对矽肺没有有效的治疗方法。

二氧化硅颗粒被巨噬细胞吞噬后,由于不能被巨噬细胞消化,最终导致细胞死亡并随后释放到细胞外微环境中。颗粒摄入和释放的重复循环诱发了慢性炎症和组织的进一步病理变化。这一过程是矽肺病中肺部炎症和肺纤维化的重要原因。二氧化硅能激活Nlrp3炎症体,随后启动Caspase-1/Gsdmd依赖焦亡和炎症细胞因子的释放过程。然而,Nlrp3炎症小体缺失并不能阻断二氧化硅诱导的焦亡过程。此外,以前的研究也报道Caspase-1敲除小鼠表现出无菌性炎症反应,表明有其它信号通路调节炎症性细胞死亡。

林兆宇/高翔团队在矽肺病人样本和矽肺小鼠模型中,检测到肺泡灌洗液中GSDMD, GSDME, CASP1, CASP6 ,CASP3, CASP8, IL1B and IL18蛋白的表达上调。并且在矽肺小鼠模型中,Gsdmd和Gsdme双敲的小鼠表现出对二氧化硅诱导的肺部炎症和纤维化的极大缓解,这表明除了Caspase-1/Gsdmd途径外,Gsdme对二氧化硅诱导的炎症和肺纤维化也至关重要。

为了确定参与二氧化硅诱导的骨髓来源原代巨噬细胞(BMDMs)死亡的可能的caspases,研究人员使用了caspase抑制剂(包括从Caspase-1到Caspase-12的抑制剂)进行筛选,Caspase-3、Caspase-6或Caspase-8的抑制剂增加了二氧化硅刺激的BMDMs存活率。这表明Caspase-3、-6和-8相关的焦亡是独立于Nlrp3/Caspase-1/Gsdmd。同时也证明了Caspase-3/-6/-8/Gsdme依赖的焦亡也是细胞死亡的关键。

  由于相关的caspases不仅介导了Gsdmd和Gsdme的裂解,而且还介导了细胞因子的成熟和释放。抑制这些caspase可能是治疗矽肺的方法之一。研究人员设计了体内试验来研究caspase抑制剂对矽肺的治疗效果。给小鼠吸入二氧化硅颗粒的同时进行腹腔注射对照溶剂或Caspase抑制剂。腹腔注射z-VAD-FMK或Caspase-1/-3/-8抑制剂阻断了焦亡标志物和细胞因子的激活。DMF作为一种FDA批准的药物,可以抑制GSDMD和GSDME的切割。最后,研究人员在小鼠模型中发现DMF对矽肺也有明显的保护作用。

综上所述,本研究发现Caspase-1/Gsdmd和Caspase-3/8/Gsdme途径对肺部炎症和纤维化的发展都是必不可少的。抑制Gsdme和Gsdmd的切割能显著阻断二氧化硅诱导的焦亡,缓解小鼠肺部炎症和纤维化(图1)。该研究为矽肺的治疗提供了新的靶标和药物。


图1:二氧化硅诱导的焦亡及炎症通路示意图(引自PLoS Genet)

2022年12月2日,南京大学医学院林兆宇和高翔课题组、南京大学医学院附属鼓楼医院蔡后荣与无锡市人民医院陈静瑜合作在《PLOS Genetics》上在线发表题为"Blocking Caspase-1/Gsdmd and Caspase-3/-8/Gsdme pyroptotic pathways rescues silicosis in mice" 的研究论文。这项工作发现了二氧化硅诱导的细胞裂解死亡和肺部炎症同时依赖于Gsdmd和Gsdme两条细胞焦亡通路;文章还剖析了在二氧化硅诱导的焦亡中上游的caspases激活和下游的细胞因子释放,并找到了治疗矽肺病的潜在新疗法。南京大学医学院林兆宇副教授、高翔教授、南京大学医学院附属鼓楼医院蔡后荣主任、无锡市人民医院陈静瑜主任是本论文的共同通讯作者;南京大学医学院康路路、王雨芳以及南京大学医学院附属鼓楼医院代静泓 为共同第一作者。本研究得到了国家自然科学基金委、科技部、教育部、江苏省科技厅以及中央高校等基金的支持,同时也得到合作实验室的大力协助与支持。

原文链接:https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1010515 )
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