为什么有些人的家族里没有糖尿病史，但是长大后却也得了糖尿病？
为什么有些人在饮食上没有摄入高糖高油食物，也会在成年后开始发福？
这些健康问题的发生大都在成年之后，难道疾病也有“未成年人保护法”？

每当我们看到肥胖、糖尿病、甚至癌症的发生，往往习惯从最近的行为找原因，可能最近酒喝多了，肉吃多了；或者开始追溯家族里有没有相同的疾病和现象。

但事实上，除了上述两种情况，还有更多的人，无法从自身、环境、家族的信息中找到答案。

既不是先天基因的调控，也不是后天饮食习惯的影响，那么，导致这类例如肥胖、糖尿病等健康问题发生的原因是什么？

答案或许藏在生命早期1000天中。

生命早期是指从怀孕的胎儿期到婴儿的2岁时间，大约1000天左右。在这段时间里的营养状况，将影响个体成长发育以及成年后的健康状态，因此被世界卫生组织定义为一个人生长发育的"机遇窗口期”，也就是说，人体如果在这段时间缺乏某种营养，很有可能导致成年后发生一系列疾病。

1989年，David Barker博士根据大量流行病学的研究提出了“健康与疾病的发育起源（Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD）”的假说。当子宫环境不利时，如营养元素缺乏条件，胎儿在发育过程中则需要预测和适应性地调控基因表达以减少不利环境的影响。这种适应性基因调控的影响可能一直延续到出生后，最终导致成年后疾病的发生。

根据DOHaD假说，科学家们开始研究，寻求代谢与衰老的秘密。西湖大学生命科学学院吴连锋团队最近的研究显示，生命早期维生素B12 （简称B12）的缺乏会引起成年期肥胖或生殖缺陷，也就是不孕不育。


生命早期B12跨时空调控成年期脂质水平和生殖能力及其分子机制

B12是生物体必需的一种微量营养素，人体无法自行合成，必须通过一些外源性的食物获取，例如肉类。在婴幼儿和青少年的发育活跃阶段，B12缺乏的现象较为常见。近期临床研究发现，母亲在妊娠期缺少B12会诱发孩子产生胰岛素抵抗、脂质代谢异常等代谢紊乱，这说明，生命早期B12的缺乏会导致成年后代谢性疾病的发生。

在吴连锋团队的研究中，他们以秀丽隐杆线虫（简称线虫）为模型，观察到生命早期B12的缺乏会导致成年线虫脂质水平升高和生殖能力显著下降。在母亲线虫摄入充足的B12之后，子代线虫哪怕不额外补充B12，其成年后的脂质含量和生殖能力也能恢复至正常水平。

同时，研究团队通过给不同发育阶段的线虫补充B12后发现，只有在生命早期发育阶段补充B12，线虫的脂肪水平和生殖能力才能恢复正常。


生命早期B12决定生物体成年期脂质水平与生殖能力

为什么B12 能决定线虫成年期脂质含量和生殖水平？

首先，B12是甲硫氨酸循环代谢途径中的关键辅因子。甲硫氨酸是人体的必需氨基酸之一，甲硫氨酸循环代谢途径为生命体生长提供了多种原料。研究团队证实甲硫氨酸循环-SBP-1/SREBP1信号通路参与了B12跨时空调控生命体代谢与生殖的过程，阻断甲硫氨酸循环会激活固醇调节元件结合蛋白SBP-1/SREBP1，引起线虫的脂质水平显著升高。

其次，生命早期B12缺乏使内源性长链多不饱和脂肪酸水平升高，造成机体毒性脂质过氧化物的累积，进而诱发了生殖细胞的铁死亡，导致了线虫的生殖缺陷。


生命早期B12通过甲硫氨酸循环-SBP-1/SREBP1信号通路影响生物体成年期健康状况

那么，知道生命早期B12调控成年期性状的分子机制后，我们能做些什么？能否利用这些作用通路来找到靶点，进而逆转生命早期维生素B12缺乏所导致的肥胖和不孕不育？

研究团队在实验中发现，在发育后期利用RNA干扰技术阻断SBP-1/SREBP1和脂质合成通路，或者向线虫补充铁死亡抑制剂，都可以部分挽救B12缺乏线虫的生殖缺陷，而这些结果提示了这些分子有望成为相关成年期代谢疾病的治疗靶标。

代谢性疾病的成因复杂，上述提及的生命早期维生素B12缺乏是成年肥胖和不孕不育的多种成因之一。吴连锋团队近期的发现为临床指导孕期和儿童时期的营养摄入提供了理论支持，也为肥胖、2型糖尿病、多囊性卵巢综合征等可能具有早期起源特征的代谢疾病的基础与临床研究提供了新的思路。

参考文献
QIN, S., WANG, Y., LI, L., LIU, J., XIAO, C., DUAN, D., HAO, W., QIN, C., CHEN, J., YAO, L., ZHANG, R., YOU, J., ZHENG, J., SHEN, E., WU, L. 2022. Early-life vitamin B12 orchestrates lipid peroxidation to ensure reproductive success via SBP-1/SREBP1 in Caenorhabditis elegans. Cell Reports, 40, 12, 111381.


吴连锋

吴连锋实验室综合运用分子生物学、遗传学、代谢组学等方法，在细胞及模式动物（线虫、小鼠）水平研究代谢与衰老相关疾病发生发展的分子机理，及相关病症治疗策略的研发。主要研究内容包括但不限于：1）健康与疾病发育起源的分子机制探究；2）生物体能量代谢紊乱分子遗传机制的研究；3）衰老的遗传基础研究及衰老相关标志物的发现；4）抗2 型糖尿病药物二甲双胍的作用机制及其类似药物的研发。团队有招收代谢与衰老、遗传学、分子生物学等方向科研人才的长期需求。