衰老是一种自然过程，随着年龄的增长人都会慢慢变老，这似乎是无法改变的自然规律。但近年来，随着全球老龄化的加速，全球掀起一股抗衰老研究热潮。早在2006年，雷帕霉素就被发现可以延长酵母的寿命，随后科学家们在果蝇、小鼠、大鼠也进行了实验，惊奇的发现雷帕霉素可以跨物种地延长动物们的寿命。在小鼠中，雷帕霉素还可以延缓与年龄相关的疾病，例如认知能力下降、自发性肿瘤和心血管以及免疫功能障碍。

然而，长期的雷帕霉素给药会引起不良反应，即使是低剂量。缩短治疗可能会减少不良影响，不仅如此，晚年的短期治疗也可以延长小鼠的寿命，并增强老年人的免疫反应。值得注意的是，晚年治疗的效果是否与终生接触药物的效果？或者在年轻时进行短暂治疗是否足以获得长期治疗的益处？

2022年8月29日，来自德国马克斯-普朗克研究所的Linda Partridge研究团队在Nature Aging 杂志在线发表题为“Long-lasting geroprotection from brief rapamycin treatment in early adulthood by persistently increased intestinal autophagy”的研究论文，该研究表明在雌性果蝇和小鼠成年早期短暂服用雷帕霉素药物，就能获得与长期服用相当的效果。


为了评估迟发性雷帕霉素治疗效果，研究人员对果蝇进行了不同年龄和不同持续时间喂食雷帕霉素，发现与雄性相比，对雌性进行雷帕霉素治疗反应显著延长了其寿命。在成年早期羽化后第 3 天和交配 2 天开始，连续喂食雷帕霉素30天，就能达到与终生给药一样多的寿命延长。相比于长期饲喂雷帕霉素，此短期用药方案能同样有效地延缓肠道功能衰退和降低肠道肿瘤发生率（图1）。

图1. 在成年早期短暂的雷帕霉素治疗可以延长寿命，就像长期治疗一样（图源自Nature Aging ）
寿命与肠道屏障功能直接相关，而隔膜连接蛋白的缺失会破坏肠道完整性。因此研究人员测量了短暂的雷帕霉素治疗对肠道屏障功能的影响，结果表明，早期短暂的雷帕霉素治疗通过减少上皮细胞的更新，防止与年龄相关的肠道干细胞增殖增加、发育不良和肠道屏障功能丧失，对肠道产生持久的保护作用。
自噬增加是雷帕霉素延长寿命所必需的，持续上调的自噬可以携带“雷帕霉素的记忆”。为了评估自噬通量，研究人员使用 Cyto-ID和 lysotracker 染料进行了共染色，发现在停用雷帕霉素后，短暂的雷帕霉素治疗诱导的自噬仍能长时间保持诱导状态。

图2. 短期雷帕霉素治疗诱导持久的自噬激活（图源自Nature Aging ）
值得注意的是，在成年后给药的前15天就概括了通过慢性治疗实现的整个寿命延长，研究人员将这种现象称为“雷帕霉素记忆”。研究人员还、利用小鼠测试了雷帕霉素的短期用药方案。令人惊喜的是，饲喂年轻成年小鼠短短3个月，雷帕霉素同样能诱发类似的“记忆”效应。测试中年小鼠（12个月龄）的肠道健康各项指标，显示与长期喂食该药物的小鼠有相同的提升。
总的来说，这项研究揭示了短期雷帕霉素给药的长期影响，包括延长自噬激活、减少与年龄相关的肠道病变和延长果蝇的寿命。成年早期的短暂雷帕霉素给药与终身治疗具有相同程度的益处，肠细胞在肠道中发挥着关键作用。
这些数据不仅揭示了通过药物干预实现老年保护的新途径，更重要的是确定了最大限度地保护和减少副作用的临时给药方案，对雷帕霉素的临床应用具有重要指导意义。
最后，iNature编辑部表示，该研究主要是在小鼠及果蝇中取得的可喜的研究成果，应该理性看待该研究进展。另外，是否能在人体产生类似的益处，还需要更多的临床试验去证实。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-022-00278-w