9月1日，来自华盛顿大学医学院的研究团队在Cell上发表了题为“Sublethal cytochrome c release generates drug-tolerant persister cells”的文章，确定了一些癌细胞如何逃避治疗诱导的细胞死亡，在这种情况下，它们持续存在并导致癌症复发。这一发现可能成为通过抑制癌细胞获得这些持久性特征来防止复发的药物的基础。

除了介导抗癌治疗耐药性的遗传事件外，癌症复发的一个主要因素是耐药细胞的出现，这种现象称为持久性。这种持久性细胞 (PS) 的一个关键特征是，与耐药细胞相比，它们的药物无反应表型是获得性的，并为治疗提供了暂时的生存优势。

PS 可以在功能上定义为在细胞死亡诱导处理后仍然存活的细胞，而无需选择抗性突变。来自在不同条件下处理的不同癌细胞系的 PS 通常具有许多与未处理的亲代细胞 (PT) 不同的共同特征。这些特征可以作为“PS 表型”，包括 (1)初始治疗和其他毒性治疗，(2) 对脂质过氧化物酶 GPX4 的获得性依赖，(3) 细胞周期动力学降低，以及 (4) 相似的基因表达谱。尽管已经定义了治疗耐受性 PS 的特征，但使癌细胞在暴露于促凋亡癌症治疗剂时绕过细胞死亡的关键分子事件，特别是在凋亡机制的初始参与后，仍然知之甚少。

作为研究得最好和最复杂的受调节细胞死亡形式，细胞凋亡可以由广泛的细胞应激（例如，致癌、代谢和遗传）和收敛于细胞凋亡内在途径的治疗引发。该途径的核心是线粒体，它在其膜间空间 (IMS) 中含有关键的半胱天冬酶激活剂，例如全细胞色素 c。

BCL-2 家族效应蛋白 BAX、BAK 和 BOK 负责线粒体外膜透化 (MOMP)，从而引发细胞凋亡。抗凋亡蛋白结合并阻碍效应蛋白功能。仅促凋亡 BH3 蛋白通过其 BH3 结构域与抗凋亡蛋白结合和/或直接与 BAX 和 BAK 结合以参与 MOMP。 BH3 结构域的这一重要功能已在治疗上用作 BH3 模拟物，例如 navitoclax、venetoclax 和 MCL-1 抑制剂。

凋亡级联反应的启动并不必然导致细胞死亡。正在进行的研究集中在不完全 MOMP (iMOMP) 和亚致死半胱天冬酶活性对细胞命运的影响上，挑战 MOMP 的二元特征以揭示细胞并不总是导致细胞死亡。相反，iMOMP 可能会发生，从而导致更细微的半胱天冬酶激活和细胞存活。

对多种触发因素的关键且快速的适应性生存反应依赖于翻译起始因子 eIF2α 被四种激酶中的一种磷酸化：EIF2AK1/血红素调节抑制剂 (HRI)、EIF2AK2/PKR、EIF2AK3/PERK 和 EIF2AK4/ GCN2，每个都对不同的上游压力有反应。由此产生的翻译重编程抑制了全局帽依赖性翻译，并使编码蛋白质的 mRNA 子集能够翻译，这些蛋白质具有减轻压力和促进生存的作用。其中包括激活转录因子 4 (ATF4)，它启动一个基因表达程序，该程序在短期内通过增加营养吸收和自噬以及抑制氧化应激来促进生存。

该研究揭示了在用促凋亡 BH3 模拟物治疗后，由于 iMOMP 和 HRI 的细胞色素 c 依赖性激活所传递的线粒体 - 核通讯激活，导致 ATF4 合成和功能，导致耐药性持续存在。发现由 BH3 模拟物处理诱导的持久表型依赖于 MOMP 和细胞色素 c 的释放，以及 HRI 和 ATF4。此外，定义了 BAX-、BAK-、BOK 依赖性和 ATF4 依赖性 PS 基因特征，可以在肺癌和治疗后残留疾病 (RD) 患者中发现。