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PNAS | 刘仍允等揭示靶向TERT启动子突变的干预策略
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分类:  创建于:2021-03-29 被查看:1519次
近二十年来,随着肿瘤基因组学快速发展,大量基因编码区遗传变异被鉴定出来,并用于指导肿瘤的精准诊疗。然而,在庞大的人类基因组中,蛋白编码区所占比例不足2%,其余超过98%的基因组序列都是不编码蛋白质的,非编码区遗传变异与肿瘤的关系研究相对较少。端粒酶逆转录酶(TERT)启动子突变是人类肿瘤中最常见的非编码区突变,发生频率约15-20%,与病人预后不良紧密相关。然而,目前临床缺乏针对TERT启动子突变的有效干预手段。

美国约翰霍普金斯大学医学院Mingzhao Xing (邢明照) 教授团队先前研究表明BRAF V600E突变通过ERK/FOS/GABPB级联过程激活启动子突变型TERT的表达,提示FOS是干预TERT启动子突变的潜在靶点。在此基础上,近日该团队在PNAS杂志发表了题为Therapeutic targeting of FOS in mutant TERT cancers through removing TERT suppression of apoptosis via regulating survivin and TRAIL-R2 的研究论文,该研究表明FOS小分子抑制剂T-5224在含有TERT启动子突变的细胞中特异性抑制TERT的表达,并诱发细胞凋亡。

该研究首次鉴定出抑制TERT突变型肿瘤的小分子化合物,为特异性靶向TERT启动子突变提供了潜在用药方案。此外,该研究还揭示了TERT可以作为转录因子直接调控凋亡相关基因Survivin而发挥抗凋亡的作用。

邢明照教授团队是对甲状腺癌产生及恶化中起关键作用的BRAF突变和TERT启动子突变的最初发现者和对其在临床转化应用的开拓者,对国际上分子指导的甲状腺癌的精准诊治和预后的现代理念和实践产生了重大影响。

文章第一作者刘仍允博士围绕TERT启动子突变与肿瘤,从分子分型、致病机理和靶向治疗等方面进行了系统性研究,代表性论文发表在JAMA Oncology、JCO、Nat Commun、PNAS等知名期刊。
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